羥二氫可待因酮（oxycodone）為一種以嗎啡（morphine）結構為基礎之半合成藥物，相關介紹可以參考北美智權報第408期。
本文接續北美智權報第408期，擬藉由Purdue Pharma L.P. v. Accord Healthcare, Inc. (Fed. Cir. 2024).[1]一案，來繼續探討與羥二氫可待因酮及其相關化合物有關之專利議題。
案件背景
本案被告亞閣醫療保健公司（Accord Healthcare Inc.）因為向美國食品藥物管理局（FDA）提出了止痛藥物OxyContin®的學名藥許可之簡易新藥上市程序（ANDA）。原告普渡製藥（Purdue Pharma）於是向美國德拉瓦州（the District of Delaware）的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告亞閣醫療保健公司侵害了系爭專利。地方法院認定系爭專利均因顯而易見而無效，但原告普渡製藥不服系爭專利無效的判決，因而提起本案上訴。
羥二氫可待因酮之濫用介紹
由於原有的止痛藥劑組成OxyContin®，可持續遞送大劑量的羥二氫可待因酮長達12小時之久，所以廣受青睞。
然而，羥二氫可待因酮如同嗎啡一般，具有一定的成癮性，於是臨床上廣泛使用羥二氫可待因酮後，開始出現了濫用的情形。於西元（下同）2000年初，OxyContin®的濫用問題，已經引起了強烈的公眾關注，因為，原有的止痛藥劑組成OxyContin®容易被改造。當成癮者取得原有的OxyContin®藥劑組成後，會將原有的OxyContin®藥劑組成壓碎成為粉末，進一步採用口服、經鼻吸入或注射的方式來獲得即時的高劑量類鴉片欣快感。
系爭專利概述
本案系爭專利有五件，共分兩大類。第一類為美國專利9,763,933號（Mannion‘933專利）、9,775,808號（‘808專利），及9,763,886號（‘886專利）[2]，此三專利統稱為「防止濫用專利」（the Abuse – Deterrent Patents），其特徵在於藉由足夠耐壓之防壓碎藥劑組成，以及在水中產生足夠的黏稠度，以阻止靜脈注射使用者濫用羥二氫可待因酮，此兩特徵減少了部分羥二氫可待因酮的濫用。第二類為美國專利9,073,933號（‘933專利）及9,522,919號（‘919專利）[3]，此二專利統稱為「降低ABUK化合物專利」（the Low-ABUK Patents），其特徵在於藉由減少生成羥二氫可待因酮時所產生的中間產物14 – 羥可待因酮[4]。
特別說明者係防止濫用專利之部分，以依附於‘808專利之申請專利範圍第1項之第3項為代表，簡述重點如下（省略與本案較無關之部分）。‘808專利之申請專利範圍第1項為一種藥劑組成，其活性物質為羥二氫可待因酮，以及藥劑組成中含有高分子量之聚環氧乙烷（polyethylene oxide），其分子量大約100萬至1,500萬，在活性物質與高分子量之聚環氧乙烷結合程序中，採先加壓，後風乾（air cured）之方式，風乾係以熱空氣加熱方式來完成，且風乾時並「無加壓」之程序[5]。‘808專利之申請專利範圍第3項則進一步限制申請專利範圍第1項之風乾溫度約為70゜C至85゜C，風乾時間約10分鐘至10小時[6]。
防止濫用專利之三件專利（即第一類專利）是否顯而易見
上訴時，上訴人普渡製藥主張地方法院錯誤認定先前技術存在合併的動機且能合理期待該所屬技術領域中具通常知識者能完成系爭專利之發明，以及不採納上訴人普渡製藥所主張之輔助判斷因素。前述先前技術存在合併的動機與合理期待完成系爭專利之發明部分，上訴人普渡製藥又進一步主張有：地方法院未整體考量系爭專利之申請專利範圍、於是否有動機合併先前技術之推論過於跳躍（inferential leap）、錯誤援引KSR案件來認定本案件、錯誤採用先前技術來支持先加壓後加熱製程為顯而易見等。
先前技術存在合併的動機與合理期待完成系爭專利之發明
首先，上訴人普渡製藥主張地方法院未整體考量系爭專利之申請專利範圍，因為地方法院將加壓與加熱製程，及製程時間與溫度參數限制，各別分析。然而，上訴法院認為地方法院於分析加壓與加熱製程是否顯而易見時，已就製程時間與溫度參數限制予以討論，故此部分地方法院之分析並無錯誤。
接著，上訴人普渡製藥主張地方法院考量該所屬技術領域中具通常知識者是否有動機合併先前技術時，推論過於跳躍（inferential leap），但上訴法院認為地方法院之認定合理，且上訴人普渡製藥無法提出佐證支持其主張。
再來是，上訴人普渡製藥主張地方法院錯誤援引KSR案件，認為系爭專利之加熱方式，例如：以烘箱（ovens）加熱，屬於顯而易見的嘗試（obvious to try）。然而，上訴法院認為此爭議核心在於本案加熱製程方式選擇有限，僅能在烘箱、包衣機（pan Coaters）和流動層造粒乾燥機（fluid bed dryers）間選擇，且藉由被上訴人亞閣醫療保健公司之專家證人證詞表示「使用烘箱來加熱錠劑十分常見」[7]。因此，上訴法院認為地方法院之顯而易見的嘗試認定並無錯誤。
此外，上訴法院亦認為在先前技術Bartholomaus論文曾揭露藥物製程知加壓程序，可伴隨「預先、同時或隨後」之加熱程序。因此，上訴法院認為地方法院認定能合理期待該所屬技術領域中具通常知識者能完成系爭專利之發明認定，並無錯誤。
輔助性判斷因素
最後，在上訴人普渡製藥主張地方法院不採納其提出的輔助性判斷因素之部分，上訴人普渡製藥主張地方法院不採納其提出的輔助性判斷因素，例如：商業上成功（commercial success）、他人失敗（failure of other），及無法預期之功效（unexpected results）[8]。
在商業上成功部分，上訴人普渡製藥主張新穎之防止濫用藥劑組成上市後取得了商業上之成功，且FDA旋即將舊有、未有防止濫用之藥物組成的OxyContin®藥劑組成之許可證撤銷，同時亦停止了舊有的OxyContin®藥劑組成學名藥許可之簡易新藥上市程序。但上訴法院與地方法院均認為，在本案件中，僅為新的藥劑組成取代舊有的藥劑組成，其市場銷售額從舊有的藥劑組成移轉至新的藥劑組成，並無顯著銷售額提高之證據。更甚者係，新的藥劑組成與舊有的藥劑組成在止痛之治療效果仍舊相同。因此，上訴法院與地方法院一致認定無商業上之成功。
在他人失敗部分，上訴人普渡製藥主張有兩家藥物製造商製造產品失敗，分別為德維爾科（Develco）製藥及Opana藥物的製造商。然而，上訴法院認為德維爾科製藥之製造產品失敗主因為生產規模之合併，與系爭專利無涉。而Opana藥物的製造商之製造產品失敗則未有明確記錄，且此部分上訴人普渡製藥亦無法證明是因為系爭專利所致。故上訴法院不認同上訴人普渡製藥所主張之他人失敗。
最後，在無法預期之功效部分，上訴人普渡製藥雖主張系爭專利有無法預期之功效，然而，上訴法院與地方法院均認為此主張仍不足以克服系爭專利係顯而易見之認定。
綜上，整體而言，上訴法院認為普渡製藥在各種輔助性判斷因素的主張均不具說服力。故最終，上訴法院維持了地方法院對於系爭專利之第一類專利，Mannion‘933專利、‘808專利及‘886專利因顯而易見而無效之認定。
小結
在本案件中，無論地方法院或上訴法院均認為系爭專利之第一類專利，Mannion‘933專利、‘808專利及‘886專利，均因顯而易見而無效。上訴法院與地方法院認定相同之主要理由在於，先前技術存在合併的動機與能合理期待該所屬技術領域中具通常知識者完成系爭專利之發明，於此部分，地方法院已就系爭專利之申請專利範圍作整體考量、且在推論該所屬技術領域中具通常知識者是否有動機合併先前技術時未有過於跳躍情事、正確地援引了KSR案件認定採用烘箱來執行加熱製程係顯而易見的嘗試、及存有先前技術Bartholomaus論文能合理期待該所屬技術領域中具通常知識者能完成系爭專利之發明認定。
在輔助性判斷因素考量上，上訴法院與地方法院均認為系爭專利之新穎防止濫用藥劑組成未取得商業上之成功，而其他製藥廠失敗部分，亦並非肇因於系爭專利之新穎防止濫用藥劑組成。上訴人普渡製藥所提出之無法預期功效，仍不足以克服系爭專利係顯而易見之認定。故上訴法院仍舊維持了地方法院對於系爭專利之第一類專利，Mannion‘933專利、‘808專利及‘886專利因顯而易見而無效之認定。
備註：
- [1] Purdue Pharma L.P. v. Accord Healthcare, Inc. 2024 WL 5244764 (Fed. Cir. 2024).
- [2] US 9763933, US 9775808, US 9763886.
- [3] US 9073933, US 952291
- [4] 本文因篇幅因素，僅討論第一類專利相關之議題，第二類專利所涉相關之議題暫不討論。
- [5] 1. A pharmaceutical composition comprising: at least one active agent comprising oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one high molecular weight polyethylene oxide (PEO), having an approximate molecular weight of from 1 million to 15 million; at least one of an additive and a film coating; and optionally at least one low molecular weight PEO having an approximate molecular weight of less than 1,000,000; wherein (a) the active agent and high molecular weight PEO are combined in a solid oral extended release dosage form that is (i) compression shaped, (ii) air cured by heated air, without compression, for at least about 5 minutes at a temperature above the softening temperature of the high molecular weight PEO, (iii) cooled, and (iv) hardened; (b) the high molecular weight PEO comprises at least about 30% (by weight) of the dosage form; (c) the molecular weight of each PEO is based on rheological measurements; and (d) the total weight of the dosage form is calculated by excluding the combined weight of said film coatings.; 註：意即風乾、加壓不同時。
- [6] 3. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the curing temperature is from about 70° C. to about 85° C. and the curing time is from about 10 minutes to about 10 hours.
- [7] Accord’s expert testified “that ovens were commonly available and used to heat tablets.”
- [8] 更深入討論之輔助性判斷因素可參北美智權報第328期之《淺述藥物專利顯而易見性之輔助性判斷因素》。
責任編輯：盧頎
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
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