郭廷濠╱專利師、律師
羥二氫可待因酮(oxycodone)為一種以嗎啡(morphine)結構為基礎之半合成藥物，在臨床上，羥二氫可待因酮之主要用途為止痛，可使用於緩解癌症化療患者的嚴重疼痛，因此，羥二氫可待因酮在醫療領域具一定程度之重要性。但是，在美國，與羥二氫可待因酮及其相關化合物之專利爭訟案件則較為罕見。因此，本文擬藉由Purdue Pharma L.P. v. Epic Pharma, LLC.(Fed. Cir. 2016).[1]一案，來探討與羥二氫可待因酮及其相關化合物有關之專利議題。
案件背景
本案被告梯瓦(Teva)學名藥廠、Mylan學名藥廠與Epic學名藥廠等多家學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了止痛藥物OxyContin® (羥二氫可待因酮) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告普渡製藥 (Purdue Pharma) 於是向美國紐約州南區 (the Southern District of New York) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告梯瓦等學名藥廠侵害了系爭專利。地方法院認定被告梯瓦學名藥廠侵權，但是系爭專利因顯而易見而無效；其他家學名藥廠 (Mylan、Epic等) 的部分則因違反間接再訴禁止(collateral estoppel)遭地方法院駁回。原告普渡製藥不服系爭專利無效的判決，因而提起上訴。
嗎啡與羥二氫可待因酮之結構介紹
於1806年Sertürner分離出嗎啡，之後的研究者則進一步發現了數種鴉片受體(opioid receptors)。在經過許多實驗後，研究者知悉了其中一種受體名為μ鴉片受體，其與痛覺調節有關，而嗎啡之所以能有止痛的效果，就是因為與μ鴉片受體結合並活化該受體而來。
嗎啡，屬於具有苄基異喹啉(benzylisoquinoline)結構之生物鹼(alkaloid)，其結構圖如圖一左上。由於嗎啡的結構較為複雜，因此，將其各環以A、B、C、D，及E簡化，並編號如圖一右上，並以藍字與紅字表示。嗎啡結構中具有二羥基(hydroxyl group)，一位於A環的第3號位置上稱為酚性(phenolic)羥基，另一則位於C環的第6號位置上稱為醇性(alcoholic)羥基，其中，酚性羥基與嗎啡的止痛效果相關。
羥二氫可待因酮係以嗎啡結構為基礎之半合成藥物，其二者結構主要差異如圖一右下方紅色處所示。羥二氫可待因酮與嗎啡結構的差異有B環的第14號位置上具有羥基、C環的第7號及8號位置上無雙鍵，及C環的第6號位置上為一酮(ketone)結構，又A環部分的第3位置上具有甲氧基(methoxy)。
另外，圖一右上結構的綠字部分可見，C環的第6號位置上為一酮結構，而同一環上之第7號位置與第8號位置具有雙鍵時，第7號位置稱為α位置，第8號位置則稱為β位置。整體第6號位置的酮結構、第7號位置與第8號位置的雙鍵，稱為α, β不飽和酮結構(alpha, beta unsaturated ketone，以下簡稱ABUK)。具有ABUK的相關化合物群，於本文統一稱為ABUK化合物。
系爭專利概述
本案系爭專利有四件，分別為美國專利7,674,799號(‘799專利)、7,674,800號(‘800專利)、7,683,072號(‘072專利)，及8,114,383號(‘383專利) [2]，其專利權人均為原告普渡製藥。
前述之‘799專利、 ‘800專利，及 ‘072專利係與降低製造羥二氫可待因酮時，所出現之ABUK化合物相關之三件專利，該三專利亦揭露了形成ABUK化合物的前步驟物質為8α-羥基之化合物，而當時之先前技術僅知悉前步驟物質為8β-羥基之化合物。
383專利則與防止濫用(abuse-resistant)組成相關，因為羥二氫可待因酮具有一定的成癮性，因此，臨床上廣泛使用羥二氫可待因酮後，開始出現了濫用的情形。成癮者會將舊有的OxyContin®組成壓碎成粉末，進一步採用經鼻吸入或注射的方式來獲得高劑量的藥物，因此，為了防止濫用，‘383專利採用了高分子量的聚環氧乙烷(polyethylene oxide)，來提高藥物的耐壓度達到至少500牛頓(N)。故現有的OxyContin®組成皆具有此防壓碎組成。(本文因篇幅因素，僅討論與‘799專利、 ‘800專利，及 ‘072專利相關之議題，‘383專利所涉相關之議題暫不討論。)
降低ABUK化合物之三件專利是否顯而易見
上訴時，上訴人普渡製藥主張地方法院錯誤認定8α-羥基之化合物為系爭三件專利中不需要者，即該所屬技術領域中具通常知識者僅在意如何除去ABUK化合物，而不在乎ABUK化合物的來源。地方法院亦錯誤認定部分ABUK化合物係由8α-羥基之化合物而來，此為製法界定產物的限制(product-by-process limitation)而顯而易見。且地方法院亦錯誤認定輔助性判斷因素不足以支持系爭三件專利非顯而易見。
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發現8α–羥基之化合物的部分
上訴人普渡製藥主張地方法院不將發現8α-羥基之化合物視為系爭三件專利的核心是錯誤的，其援引Eibel案件[3]指出「當發明人發現所欲解決的問題之來源非顯而易見時，並將其適當補救，即便該補救為該領域已普遍知悉的，此發明仍係非顯而易見且值得授予專利。」因此，與本案相近，發現ABUK化合物的來源非顯而易見，所以，採用已知的氫化作用來獲得羥二氫可待因酮鹽係非顯而易見。
上訴法院認為上訴人普渡製藥於本案中援引Eibel案件有誤，因為即便認定ABUK化合物非顯而易見，欲完成系爭三件專利仍與ABUK化合物的來源為何無涉。Eibel案件於本案中不適用，Eibel案件中的程序(涉訟專利)涉及機器前置處理的補救，而本案系爭三件專利申請專利範圍所主張的範圍皆聚焦於如何降低羥二氫可待因酮中的ABUK化合物(即最終步驟)，而非補救由8α-羥基之化合物產生ABUK化合物(即前置步驟)。而ABUK化合物無論係由8α-羥基之化合物(系爭三件專利所揭露)而來，或是由8β-羥基之化合物(先前技術所揭露)而來，皆對於該所屬技術領域中具通常知識者欲除去ABUK化合物而獲得低ABUK化合物的羥二氫可待因酮無影響。
雖然，上訴人普渡製藥仍持續，但上訴法院再次表示，如同前述，本案系爭三件專利申請專利範圍所主張的範圍皆為最終步驟，也就是如何降低羥二氫可待因酮中的ABUK化合物，並非前置步驟補救由8α-羥基之化合物產生ABUK化合物。因此，本案的爭點應該是該所屬技術領域中具通常知識者使用氫化作用來除去ABUK化合物是否顯而易見，而非ABUK化合物究竟係由8α-羥基之化合物或8β-羥基之化合物所生成。
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ABUK化合物係由8α–羥基之化合物生成的限制
上訴人普渡製藥抗辯因為系爭三件專利中的ABUK化合物係由8α-羥基之化合物而來，而該8α-羥基之化合物非該技術領域已知的ABUK化合物來源，故系爭三件專利應非顯而易見。首先是，該ABUK化合物係由8α-羥基之化合物生成的限制並非製法界定產物的限制，再者，即便為製法界定產物的限制，其仍不應被忽略。
上訴法院認為由系爭三件專利申請專利範圍[4]觀之「一種口服劑量，包括……羥二氫可待因酮鹽酸鹽活性藥劑成分具少於25 ppm的14-羥可待因酮，其中，當轉換羥二氫可待因酮為羥二氫可待因酮鹽酸鹽時，至少部分的14-羥可待因酮係由8α-羥基之化合物而來。」由於14-羥可待因酮係由8α-羥基之化合物而來，於申請專利範圍中並未明確表明「由8α-羥基之化合物而來」之相關結構，因此，其確實為製法界定產物的限制。系爭三件專利說明書中則描述除去無論何種來源之14-羥可待因酮，例如「該ABUK化合物的前步驟物質為8α-羥基之化合物、8β-羥基之化合物，或其混和物」，故此係表示不論14-羥可待因酮的來源為何。且由普渡製藥的專家證詞亦可得知無論是8α-羥基之化合物或8β-羥基之化合物，皆生成一樣的14-羥可待因酮，因此，14-羥可待因酮不受來源的影響，故該ABUK化合物係由8α-羥基之化合物生成無法成為限制。且ABUK化合物係由8α-羥基之化合物而來確實為製法界定產物的限制，而決定該製法界定產物之申請專利範圍是否有效，是考量其產物而非該製法，本案該14-羥可待因酮係由8α-羥基之化合物而來，對於最終產品，即低ABUK化合物的羥二氫可待因酮，與先前技術之間並無差異。故上訴法院認為地方法院認定系爭三專利係製法界定產物的限制且顯而易見並無錯誤。
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輔助性判斷因素
上訴人普渡製藥主張地方法院不採納其提出的輔助性判斷因素，例如商業上成功(commercial success)、他人失敗(failure of other)，及解決了長期存在的需求(long felt but unsolved needs)[5]。但上訴法院皆認為普渡製藥的主張不具說服力。故最終，上訴法院維持了地方法院對於系爭三專利係顯而易見而無效之認定。
小結
在本案件中，無論地方法院或上訴法院均認為系爭三專利，即‘799專利、 ‘800專利，及 ‘072專利，均因顯而易見而無效。因為本案件系爭三件專利申請專利範圍所主張的範圍皆為最終步驟，也就是如何降低羥二氫可待因酮中的ABUK化合物，並非前置步驟補救由8α-羥基之化合物產生ABUK化合物；又本案件中之14-羥可待因酮係由8α-羥基之化合物而來，對於最終產品，即低ABUK化合物的羥二氫可待因酮，與先前技術之間並無差異；最後，因為上訴人普渡製藥之主張，已不具說服力，故無需再審酌其所提出的輔助性判斷因素。
備註：
[1] Purdue Pharma L.P. v. Epic Pharma, LLC., 811 F.3d 1345 (Fed. Cir. 2016).
[2] US 7674799, US 7674800, US 7683072, US 8114383
[3] Eibel Process Co. v. Minnesota & Ontario Paper Co., 261 U.S.45, 68, 43 S.Ct. 322, 67 L.Ed. 523 (1923).
[4] 此處係以‘799專利之申請專利範圍第1項為代表：「An oral dosage form comprising…oxycodone hydrochloride active pharmaceutical ingredient having less than 25 ppm 14–hydroxy[ ], wherein at least a portion of the 14–hydroxy [ ] is derived from 8 a[ ] during conversion of oxycodone free base to oxycodone hydrochloride[.]」
[5] 更深入討論之輔助性判斷因素可參北美智權報第328期之《淺述藥物專利顯而易見性之輔助性判斷因素》
責任編輯：李淑蓮
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
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