攝影：北美智權／唐銘偉 羥二氫可待因酮（oxycodone）為一種以嗎啡（morphine）結構為基礎之半合成藥物，相關介紹可以參考北美智權報第404期 。
本文接續北美智權報第409期，擬藉由Purdue Pharma L.P. v. Accord Healthcare, Inc. (Fed. Cir. 2024).[1] 一案另一爭點，繼續探討與羥二氫可待因酮及其相關化合物有關之專利議題。
羥二氫可待因酮及其製程介紹
嗎啡、羥二氫可待因酮及ABUK化合物
於西元（下同）1806年Sertürner分離出嗎啡，之後研究者則進一步發現了數種鴉片受體（opioid receptors）。在經過許多實驗後，研究者知悉了其中一種受體名為μ的鴉片受體，其與痛覺調節有關，而嗎啡之所以能有止痛的效果，就是因為與μ鴉片受體結合並活化該受體而來[2] 。
嗎啡屬於具有苄基異喹啉（benzylisoquinoline）結構之生物鹼（alkaloid），其結構圖如圖1左上。由於嗎啡的結構較為複雜，因此，將其各環以A、B、C、D，及E簡化，並編號如圖1右上，並以藍字與紅字表示。嗎啡結構中具有二羥基（hydroxyl group），一位於A環的第3號位置上稱為酚性（phenolic）羥基，另一則位於C環第6號位置上稱為醇性（alcoholic）羥基，其中，酚性羥基與嗎啡的止痛效果相關。
羥二氫可待因酮與嗎啡結構主要差異如圖1右下方紅色處所示 — 有B環的第14號位置上具有羥基、C環的第7號及8號位置上無雙鍵，及C環的第6號位置上為一酮（ketone）結構，又A環部分的第3號位置上具有甲氧基（methoxy）。
另外，圖1右上結構的綠字部分可見，C環的第6號位置上則為一酮結構，而同一環上之第7號位置與第8號位置具有雙鍵時，第7號位置稱為α位置，第8號位置則稱為β位置。整體第6號位置的酮結構、第7號位置與第8號位置的雙鍵，稱為α位置的不飽和酮結構（alpha, beta unsaturated ketone, ABUK）。具有ABUK的相關化合物群，於本文統一稱為ABUK化合物。
羥二氫可待因酮製程
圖2為羥二氫可待因酮製程圖，其合成途徑須先經過氧化反應，此時，會生成一副產物，該副產物為8α, 14 -二羥基 – 7, 8 – 二氫可待因酮（8α, 14 – dihydroxy – 7, 8 – dihydrocodeinone，下稱8α – 羥基化合物）。
8α – 羥基之化合物若未經過適當處理，則於第三步驟加入鹽酸反應後，羥二氫可待因酮合成途徑所生的8α – 羥基之化合物會生成14 – 羥可待因酮（14 – hydroxycodeinone），此為一種ABUK化合物。
與本文相關者係若前述之羥二氫可待因酮之合成途徑未經過妥善的純化步驟（purification），除去副產物，則最終雖能獲得預期的羥二氫可待因酮鹽酸鹽，但會伴隨著一定量的ABUK化合物。
特別說明者係，前述ABUK化合物具有潛在的基因毒性（genotoxic），例如：為可能導致癌症物質（carcinogenic）。
圖2. 羥二氫可待因酮之製程圖；圖片來源：北美智權報／郭廷濠繪製
系爭專利概述
本案系爭專利有五件，共分兩大類。第一類專利為防止濫用專利，其相關爭議已詳述於北美智權報第 409 期之《羥二氫可待因酮及其相關化合物之美國專利爭訟案件（三）》 中，本文不再贅述。本文將聚焦討論系爭專利之第二類專利之爭議，第二類為美國專利9,073,933號（‘933專利）及9,522,919號（‘919專利）[3] ，此二專利統稱為「降低ABUK化合物專利」（the Low-ABUK Patents），其特徵在於藉由減少生成羥二氫可待因酮時所產生的中間產物14 – 羥可待因酮。
早於2004年時，FDA就因為擔憂ABUK化合物（包含14 – 羥可待因酮）具有潛在毒性，故強制規定申請羥二氫嗎啡酮（oxymorphone）[4] 與羥二氫可待因酮相關新藥或學名藥許可證之藥廠須將ABUK化合物的殘存量降至少於10 ppm（parts per million，即一百萬分之一，或0.001%）。此部分於本文後段稱為FDA之通告（FDA communication）。
特別說明者係降低ABUK化合物專利中，‘933專利之申請專利範圍第3項依附於同申請專利範圍第1項，其申請專利範圍為「一種羥二氫可待因酮鹽酸鹽，包含至少95%之羥二氫可待因酮鹽酸鹽、8α, 14 -二羥基 – 7, 8 – 二氫可待因酮，以及少於10 ppm的14 – 羥可待因酮[5] 」。‘933專利申請專利範圍第11項依附於同申請專利範圍第10項，其主要技術特徵為「從藥劑組成中，移除8α – 羥基化合物[6] 」、933專利申請專利範圍第21項則進一步限制「8α, 14 – 二羥基 – 7, 8 – 二氫可待因酮與羥二氫可待因酮鹽酸鹽之比值為0.04%或更低[7] 」。
降低ABUK化合物專利之二件專利（第二類）是否顯而易見
上訴時，普渡製藥主張地方法院認定錯誤，並提出兩項理由。第一種理由為如果問題為未知者，就不可能合理預期能夠成功解決該問題[8] ；第二種理由則為如果發明人發現的是問題的源頭，則該發明是非顯而易見的[9]
承前所述，第一種理由部分，普渡製藥表示，所謂「先前未知的問題」，就是即使在羥二氫可待因酮之製程中去除14 – 羥可待因酮（圖2主線的第一步驟，為一種ABUK化合物），該14 – 羥可待因酮還是會重新出現（圖2主線的第三步驟支線）。而第二種理由部分則是，普渡製藥發現之所以會重新出現14 – 羥可待因酮的「問題源頭」為羥二氫可待因酮之製程中出現副產物8α – 羥基化合物所致。
首先，上訴法院認為普渡製藥的第一種理由不成立，原因是地方法院審酌證據資料後發現，早在2002年9月就已知悉有ABUK化合物之出現。上訴人普渡製藥則抗辯，核心爭議應在羥二氫可待因酮製程中去除14 – 羥可待因酮，其又會重新出現。然而，上訴法院認為普渡製藥已由法律上錯誤，轉向事實上錯誤，因為依被上訴人亞閣醫療保健公司的論點，該所屬技術領域中具通常知識者會有兩個明確的出發點，其一是再增加一個最終程序的氫化步驟來去除14 ‑ 羥基鹽酸鹽，其二是嘗試在更早的程序階段去除14 ‑ 羥基化合物[10] 。經過地方法院仔細審酌，並佐以專家證詞後，認為亞閣醫療保健公司的結論明確且令人信服。因此，上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，即在第一種理由，普渡製藥的主張並不成立。
再來是，即便普渡製藥大量援引Eibel案件[11] ，但是更顯示出顯而易見性是取決於潛在的事實問題。在Eibel案件中，系爭專利發明為一種能夠高速生產高質量紙張的機器。於當時，造紙機如果高速運轉，就會生產出有皺褶的紙張。Eibel發現，紙張和機器中的金屬絲速度不一致，會導致紙張起皺褶。最終，最高法院維持了Eibel專利的有效性，理由是其發現紙張和金屬絲速度不一致的問題並非顯而易見，因此，其解決方案也並非顯而易見[12] 。但即便在認定系爭專利非顯而易見時，法院也列舉了幾個可能導致不同結論的相異事實情境：其一為如果Eibel嘗試解決的問題是眾所周知的，且其發現該變線距能更佳地完成此項工作，系爭專利可能就並不是如此重要。或是。另一情況為，如果所有人都知悉Eibel嘗試解決的問題根源就在其發現之處，且亦知悉改變線材速度就能解決此問題，那麼Eibel改變線距來提高線材速度就無法稱為發明，因為這種線距以前也被用來達到同樣的目的[13] 。
在本案中，第二種理由部分，上訴法院認為應以事實證據為依據，於是上訴法院各別分析降低ABUK化合物專利之二件專利之代表申請專利範圍。第一項是‘933專利申請專利範圍第3項，由於該申請專利範圍僅限制存在有8α – 羥基化合物，而現有各種羥二氫可待因酮製程之化合物中均會存在8α – 羥基化合物，故上訴法院認為‘933專利申請專利範圍第3項係顯而易見。第二項是‘933專利申請專利範圍第11項（移除8α – 羥基化合物）及第21項（特定比值），此兩項限制，對於該所屬技術領域中具通常知識者在一般性實驗為顯而易見，故上訴法院認為‘933專利申請專利範圍第11項及第21項係顯而易見。
最後，由於普渡製藥之其餘主張均不具足夠說服力，故上訴法院維持地方法院對‘933專利申請專利範圍第3項、第11項、第21項係顯而易見之認定。
小結
在本案中，降低ABUK化合物專利製程上，無論是移除14 – 羥可待因酮，或是發現有8α – 羥基化合物，均為顯而易見。因為，已有證據資料顯示早在2002年9月就已知悉有ABUK化合物出現。而且該所屬技術領域中具通常知識者會朝向再增加一個最終程序的氫化步驟來去除14 ‑ 羥基鹽酸鹽，或是嘗試在更早的程序階段去除14 ‑ 羥基化合物。以及系爭專利對於8α – 羥基化合物之限制，對於該所屬技術領域中具通常知識者在一般性實驗為顯而易見。
因此，上訴法院認為地方法院之‘933專利申請專利範圍第3項、第11項、第21項係顯而易見之認定並無錯誤。
備註：
[1] Purdue Pharma L.P. v. Accord Healthcare, Inc. 2024 WL 5244764 (Fed. Cir. 2024).[2] 郭熙，藥理學，高點文化，頁4-9，2023年5版。[3] US 9073933, US 952291[4] 關於羥二氫嗎啡酮之相關專利訴訟可參北美智權報第408期之《羥二氫嗎啡酮及其相關化合物之美國專利爭訟案件》 [5] 1. An oxycodone hydrochloride composition which comprises at least 95% oxycodone hydrochloride, 8α, 14- dihydroxy-7, 8-dihydrocodeinone, and less than 25 ppm of 14-hydroxycodeinone. 3. The oxycodone hydrochloride composition of claim 1, having less than 10 ppm of 14-hydroxyco-deinone. [6] Claim 11 of the ’933 patent, which depends from claim 10, recites “removing 8α [7] “the ratio of 8α, 14-dihydroxy-7, 8-dihydrocodeinone to oxycodone HCl is 0.04% or less.”[8] “Where the problem is unknown, there can be no reasonable expectation of success in solving it.”[9] “An invention is non-obvious where the inventor discovers ‘the source’ of a problem.”[10] “a [person of ordinary skill in the art] would have two clear starting points: either adding a final hydrogenation step to remove 14-hydroxy hydrochloride or attempting to remove 14-hydroxy at an earlier stage.”[11] Eibel Process Co. v. Minnesota & Ontario Paper Co., 261 U.S. 45, (1923).[12] Purdue Pharma LP v. Epic Pharma, LLC, 811 F.3d 1345, 1352 (Fed. Cir. 2016).[13] Eibel Process, 261 U.S. at 68.
責任編輯：盧頎
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
作者： 郭廷濠
現任： 超越法律事務所主持律師
學歷： 台大藥理所碩士
專長： 1. 民事、刑事、行政、醫療訴訟
證照： 109年度中華民國專利師考試及格
智權報410期文章列表
