2024年唐獎生技醫藥獎頒給了司維特蘭那·莫依索夫 (Svetlana Mojsov) 博士、喬爾·哈本能 (Joel Habener) 博士及延斯·祖爾·霍斯特 (Jens Juul Holst) 博士等三人 (下稱莫依索夫等人) ，肯定他們在糖尿病 (diabetes mellitus，diabetes) 領域中非凡的貢獻。莫依索夫等人發現由31個氨基酸組成的小胜肽，稱為類升糖素胜肽- 1 (Glucagon-like peptide- 1，GLP- 1) ，其具有對抗糖尿病及抗肥胖的功能，若能將類升糖素胜肽- 1及其相關藥物順利運用於糖尿病的治療中，則將使全球上億名糖尿病患者受惠，也同時可對人類的健康帶來重大的影響及貢獻[1]。
在美國藥物專利訴訟中，剛好也有與類升糖素胜肽- 1有關的糖尿病治療藥物，該糖尿病治療藥物名為西他列汀(Sitagliptin) ，是一種類升糖素胜肽- 1代謝酵素之抑制劑。就讓本文藉由美國藥物專利訴訟判決Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Merck Sharp & Dohme Corp. (Fed. Cir. 2022).[2]，進一步探討糖尿病治療藥物西他列汀之先占 (anticipated) 及顯而易見性議題。由於篇幅限制，特分為上下兩篇進行探討，本文為上篇。
案件背景
邁蘭 (Mylan) 學名藥廠對專利權人默沙東藥廠 (Merck Sharp & Dohme Corp.) 所擁有之美國專利7,326,708號(‘708專利)[3] 的申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項提起多方複審程序 (Inter Partes Review，IPR) ，主張‘708專利因先占或顯而易見性而無效。專利審判及上訴委員會（Patent Trial and Appeal Board，PTAB）進行審查後，認定邁蘭學名藥廠未能證明‘708專利先占或顯而易見。邁蘭學名藥廠對專利審判及上訴委員會之決定不服，故提起本件上訴。
糖尿病簡介
糖尿病為一慢性代謝性疾病，其患者會有胰島素分泌不足的現象，或是標的細胞對於胰島素的敏感度下降，使得人體葡萄糖的利用產生障礙，進而產生高血糖症[4]。糖尿病患者若未控制異常的血糖或進行藥物治療，則可能引起許多併發症，例如：腎臟、血管、神經及眼睛等病變[5]。這些併發症，最終可能造成糖尿病患者死亡。是以，糖尿病被列為我國十大死因之一。
糖尿病分為四大類，分別為第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特異型，而與本文相關者為第二型糖尿病。第二型糖尿病，又稱非胰島素依賴型糖尿病，發生年齡為30歲以後，屬成人型糖尿病，患者會有胰島素分泌相對不足的情形，或對於胰島素產生抗性[6]。
類升糖素胜肽- 1、二肽基肽酶- 4與西他列汀
類升糖素胜肽- 1是一種由31個氨基酸組成的小胜肽，類升糖素胜肽- 1具有促進第二型糖尿病患者之胰臟釋放胰島素的作用，因而類升糖素胜肽- 1被認為可以作為抗糖尿病策略來加以應用，未來發展性大且其前景亦可期待[7]。
二肽基肽酶- 4 (Dipeptidyl peptidase- 4，DPP- 4) 為一種代謝類升糖素胜肽- 1的酵素，二肽基肽酶- 4能將類升糖素胜肽- 1降解，使類升糖素胜肽- 1的活性降低，胰島素的釋放就會減少。
西他列汀 (圖1) 則是一種二肽基肽酶- 4之抑制劑，西他列汀之作用機制是藉由抑制二肽基肽酶- 4的活性，使類升糖素胜肽- 1的降解作用減少，進而使胰島素之分泌得以增加，來治療糖尿病[8]。需進一步說明者為西他列汀的化學構造中，具有一個不對稱碳 (asymmetric carbon，圖1紅色星號處)，因此，西他列汀會具有二種組態，即(S)組態( (S)-configuration )及(R)組態( (R)-configuration )，又等量的西他列汀(S)組態與(R)組態則稱為西他列汀外消旋混合物(racemic mixture)。與本文較為相關者係默沙東藥廠之西他列汀為磷酸二氫(dihydrogenphosphate，DHP)鹽型態，又默沙東藥廠之西他列汀磷酸二氫鹽之化學計量(stoichiometry)為1 : 1，故以下簡稱1 : 1西他列汀磷酸二氫鹽。
先前技術與多方複審程序過程
邁蘭學名藥廠於多方複審程序中，提出國際專利公告號 WO 2003/004498及美國專利6,699,871號(由於二先前技術之第一位發明人皆為Scott D . Edmondson，故以下二先前技術合併稱為Edmondson組合)，來證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項已為先占。邁蘭學名藥廠復將先前技術Edmondson組合結合Brittain[9]及Bastin[10]二期刊論文發表，來進一步證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19 ，及21至23項顯而易見。
先前技術
多方複審程序過程
首先，在邁蘭學名藥廠所提起之多方複審程序中，專利審判及上訴委員會認定於先前技術Edmondson組合中，並未明確揭露1 : 1西他列汀磷酸二氫鹽之所有限制，且邁蘭學名藥廠也無法證明該發明所屬技術領域中具通常知識者能藉由先前技術Edmondson組合而「立刻思及（at once envisage）」該些限制。專利審判及上訴委員會亦認為邁蘭學名藥廠未能證明1 : 1西他列汀磷酸二氫鹽於先前技術Edmondson組合中早已揭露，且有實驗及技術文獻可為相關證據，證明並非每次西他列汀與磷酸二氫反應後，都能產出1 : 1西他列汀磷酸二氫鹽。因此，專利審判及上訴委員會認定先前技術Edmondson組合無法證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19 ，及21至23項已為先占。
接著，專利審判及上訴委員會認定藉由先前技術Edmondson組合、Brittain及Bastin二期刊論文發表，亦無法證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項為顯而易見。因為，第一點是專利審判及上訴委員會認為默沙東藥廠已於先前技術揭露時點之前，將‘708專利之申請專利範圍第1、2、17、19，及21至23項付諸實踐，且默沙東藥廠所實踐者較先前技術揭露更多，因此，這些先前技術無法用於證明‘708專利之申請專利範圍第1、2、17、19，及21至23項係顯而易見。第二點是專利審判及上訴委員會認為先前技術所揭露者為(S)組態西他列汀或西他列汀鹽之外消旋混合物。而邁蘭學名藥廠未能舉證證明於當時，揭露了(S)組態西他列汀磷酸二氫鹽之申請專利範圍第3項為該發明所屬技術領域中具通常知識者所顯而易見，且邁蘭學名藥廠更無法提出合理解釋該發明所屬技術領域中具通常知識者會有動機製成及合理期待其完成揭露了1 : 1西他列汀磷酸二氫鹽單水合物結晶型態之申請專利範圍第4項。因此，這些先前技術是無法用於證明‘708專利之申請專利範圍第3及4項為顯而易見的。
綜上所述，專利審判及上訴委員會認定邁蘭學名藥廠無法舉證證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項已先占或顯而易見。
邁蘭學名藥廠提起本件上訴
上訴時，上訴人邁蘭學名藥廠主張專利審判及上訴委員會錯誤認定先前技術Edmondson組合未能證明‘708專利已為先占、錯誤認定被上訴人默沙東藥廠已於先前技術揭露時點之前，將‘708專利付諸實踐、錯誤認定先前技術Edmondson組合、Brittain及Bastin二期刊論文發表無法證明‘708專利之顯而易見。
備註：
[1] 唐獎，生技醫藥獎得主-司維特蘭那·莫依索夫，網址：https://www.tang-prize.org/owner_detail.php?cat=11&id=2382 (最後瀏覽日：2025年8月9日)。
[2] Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Merck Sharp & Dohme Corp. 50 F.4th 147 (Fed. Cir. 2022).
[3] US 7326708.
[4] 曾岐元，最新病理學，頁466，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
[5] 三軍總醫院，認識糖尿病，網址：https://wwwv.tsgh.ndmctsgh.edu.tw/files/web/192/contents/10072/DM-01%E8%AA%8D%E8%AD%98%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85.pdf (最後瀏覽日：2025年8月9日)。
[6] 同前註，頁469。
[7] 同前註1。
[8] 郭熙，藥理學，高點文化，頁6-58，2023年5版。
[9] Kenneth R. Morris, Structural Aspects of Hydrates and Solvates, in Polymorphism in Pharmaceutical Solids 125–181 (Harry G. Brittain ed., 1999).
[10] Richard J. Bastin, Michael J. Bowker, & Brian J. Slater, Salt Selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities, 4 Organic Process Rsch. & Dev. 427 (2000).
責任編輯：李淑蓮
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