本文為糖尿病治療藥物西他列汀之先占及顯而易見性探討：Mylan Pharmaceuticals Inc. v. Merck Sharp & Dohme Corp. (Fed. Cir. 2022）之下篇。
邁蘭學名藥廠提起上訴
上訴時，上訴人邁蘭學名藥廠主張專利審判及上訴委員會錯誤認定先前技術Edmondson組合未能證明‘708專利已先占、錯誤認定默沙東藥廠已於先前技術揭露時點之前，將‘708專利付諸實踐、錯誤認定先前技術Edmondson組合、Brittain及Bastin二期刊論文發表無法證明‘708專利之顯而易見。
先前技術Edmondson組合是否能證明‘708專利已先占
上訴人邁蘭學名藥廠主張先前技術Edmondson組合能證明‘708專利已先占之理由為其揭露了33種化合物，包含了西他列汀，且亦揭露了可用於組成藥劑上可接受之鹽類之酸，其中，8種較為偏好之酸，則包含磷酸。因此，西他列汀磷酸二氫鹽於先前技術Edmondson組合中已充分揭露，故‘708專利已先占。
上訴人邁蘭學名藥廠進一步主張該發明所屬技術領域中具通常知識者能「立刻思及」1:1西他列汀磷酸二氫鹽的理由有二，第一為先前技術Edmondson組合之實施例7中揭露了1:1西他列汀鹽酸鹽；第二則為由邁蘭學名藥廠之專家證人Dr. Chorghade提出實驗資料指出，於先前技術Edmondson組合所揭露之條件下，僅有1:1西他列汀磷酸二氫鹽之化學計量型態相似。故專利審判及上訴委員會之認定有誤。
上訴法院認為專利審判及上訴委員會係依據上訴人邁蘭學名藥廠之專家證人Dr. Chorghade之證詞來認定先前技術Edmondson組合未提供任何指引，使該發明所屬技術領域中具通常知識者能由33種二肽基肽酶-4抑制劑中選擇西他列汀，且亦未單獨指示未揭露任何二肽基肽酶-4抑制劑之磷酸鹽。因此，上訴法院認為專利審判及上訴委員會已合理認定先前技術Edmondson組合未明確揭露1:1西他列汀磷酸二氫鹽。
上訴法院亦認為專利審判及上訴委員會未錯誤認定先前技術Edmondson組合，本質上並未揭露1:1西他列汀磷酸二氫鹽。於In re Petering案件中之見解為該發明所屬技術領域中具通常知識者能「立刻思及每個『有限』種類中之組成員，即使該發明所屬技術領域中具通常知識者未能立刻定義出該種類之邊界[1]」此處所稱之「有限」正如被上訴人默沙東藥廠所主張及專利審判及上訴委員會之認定，無法由33種化合物指引選擇出西他列汀，加上考量8種藥劑上較為偏好之酸及多種化學計量之可能性下，將生成957種鹽類，其中某些鹽類可能不存在。此與In re Petering案件中所指「思及」僅20 種化合物相差甚遠。更甚者，上訴人邁蘭學名藥廠之專家證人Dr. Chorghade亦表示鹽類之生成為不可預期的，須要歷經反覆嘗試的過程。因此，上訴法院認為專利審判及上訴委員會之認定並無錯誤，本案件尚不足以達到In re Petering案件中之「立刻思及」標準。綜上，上訴法院認為先前技術Edmondson組合不能證明‘708專利已先占。
先前技術之揭露是否能證明‘708專利顯而易見
上訴人邁蘭學名藥廠不爭執默沙東藥廠於先前技術Edmondson組合公開前已將1:1西他列汀磷酸二氫鹽付諸實踐，反而爭執專利審判及上訴委員會所計算之付諸實踐期間有誤，其主張先前技術Edmondson組合係揭露西他列汀水合物而被上訴人默沙東藥廠所付諸實踐之1:1西他列汀磷酸二氫鹽晚於Edmondson組合之公開日，且專利審判及上訴委員會錯誤認定先前技術Edmondson組合未揭露西他列汀磷酸鹽之水合物。
上訴法院認為已有大量證據支持專利審判及上訴委員會之付諸實踐之認定，被上訴人默沙東藥廠業已證明其將1:1西他列汀磷酸二氫鹽付諸實踐之日期早於先前技術Edmondson組合，且已有足夠證據證明先前技術Edmondson組合中確實未揭露1:1西他列汀磷酸二氫鹽。因此，上訴法院認為專利審判及上訴委員會之認定並無錯誤。
上訴人邁蘭學名藥廠復爭執藉由先前技術Edmondson組合及Bastin論文發表，能使該發明所屬技術領域中具通常知識者思及與產出1:1 (S)組態西他列汀磷酸二氫鹽，故專利審判及上訴委員會認定其未能證明‘708專利之請求項第3項(揭露了1:1 (S)組態西他列汀磷酸二氫鹽)顯而易見有錯誤。因為Bastin論文發表中教示了於藥物組成中使用鹽類之缺點，此能使該發明所屬技術領域中具通常知識者替換先前技術Edmondson組合中實施例7之鹽酸，且由於西他列汀有一不對稱碳，可合理期待該發明所屬技術領域中具通常知識者能成功產出(S)組態西他列汀及(R)組態西他列汀。
上訴人邁蘭學名藥廠再爭執藉由先前技術Edmondson組合及Brittain論文發表，能合理期待該發明所屬技術領域中具通常知識者成功產出單水合物結晶，故專利審判及上訴委員會認定其未能證明‘708專利之申請專利範圍第4項(揭露了單水合物結晶型之(R)組態西他列汀磷酸二氫鹽) 顯而易見有錯誤。因為先前技術Edmondson組合已教示鹽類之存在不止一種結晶型態且以水合物的型態存在，且Brittain論文發表中所討論之水合物，能提供動機予該發明所屬技術領域中具通常知識者，於研發過程中發現該水合物。
被上訴人默沙東藥廠則回應，因Bastin論文發表中並未提供明確之動機(包括審視及優化程序)，與先前技術Edmondson組合結合後，無法使該發明所屬技術領域中具通常知識者完成1:1 (S)組態西他列汀或甚至其外消旋混合物。且上訴人邁蘭學名藥廠未能提出具說服力之證據證明該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機完成西他列汀單水合物結晶型態，因為該發明所屬技術領域中具通常知識者會考量藥物合成過程中之溶解度及穩定性問題，而盡量避免水合物，又單水合物具有良好之特性係無法預期的。因此，專利審判及上訴委員會所認定之‘708專利之請求項第3及4項非顯而易見已有足夠證據支持，故並無錯誤。
上訴法院同意被上訴人默沙東藥廠之主張。‘708專利之申請專利範圍第3項部分，專利審判及上訴委員會充分考量了專家證人Dr. Chorghade的證詞，其表示先前技術Edmondson組合中並未揭露(S)組態之鏡像異構物((S)-enantiomer)， 專利審判及上訴委員會進一步強調，上訴人邁蘭學名藥廠並未說明任何將1:1西他列汀磷酸二氫鹽製成(S)組態之益處，且其亦未說明由先前技術Edmondson組合中所揭露之外消旋混合物(涵蓋了數百萬種可能的化合物與鹽類) 中，合理期待完成(S)組態之動機。因此，上訴法院認為已有充分證據支持專利審判及上訴委員會之認定，即‘708專利之請求項第3項非顯而易見。
至於‘708專利之請求項第4項部分，專利審判及上訴委員會同樣考量了專家證人Dr. Chorghade的證詞，其表示該發明所屬技術領域中具通常知識者無法準確預測水合物的生成，且專利審判及上訴委員會亦採納了其他關於水合物的文獻，文獻皆提及該發明所屬技術領域中具通常知識者會因為各種原因而避免水合物，其中，上訴人邁蘭學名藥廠之專家Dr. Myerson亦指出該發明所屬技術領域中具通常知識者會避免水合物，且生成水合物結晶鹽為高度不可預期的。因此，上訴法院認為並無動機結合先前技術Edmondson組合、Brittain及Bastin二期刊論文發表，且亦無法合理期待該發明所屬技術領域中具通常知識者能完成此結合，故已有充分證據支持專利審判及上訴委員會之認定，即‘708專利之請求項第4項非顯而易見。
綜上，上訴法院認為專利審判及上訴委員會認定上訴人邁蘭學名藥廠未能證明‘708專利之申請專利範圍第3及4項顯而易見，並無錯誤。
上訴法院之結論
上訴法院認為已有充分證據支持專利審判及上訴委員會之認定，其認定上訴人邁蘭學名藥廠未能證明‘708專利之申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項係顯而易見，並無錯誤。
本文結論
在本文中，上訴人邁蘭學名藥廠提出三種先前技術Edmondson組合、Brittain及Bastin二期刊論文發表，來主張被上訴人默沙東藥廠之‘708專利的申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項因先占或顯而易見性而無效。
但上訴法院審酌先前技術Edmondson組合及專家證人Dr. Chorghade之證詞後，認為先前技術Edmondson組合並未提供任何可使該發明所屬技術領域中具通常知識者能由33種二肽基肽酶-4抑制劑中選擇西他列汀的指引，也未單獨指示採用二肽基肽酶-4抑制劑之磷酸鹽，故先前技術Edmondson組合未明確揭露1:1西他列汀磷酸二氫鹽。
又上訴法院審酌三種先前技術及專家證人Dr. Chorghade之證詞後，亦認為該發明所屬技術領域中具通常知識者並無合理期待完成1:1西他列汀磷酸二氫鹽(S)組態之動機。故‘708專利的申請專利範圍第1至4、17、19，及21至23項不因先占或顯而易見而無效。
備註：
[1] In re Petering, 301 F.2d at 681.
責任編輯：李淑蓮
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