羥二氫嗎啡酮（oxymorphone）為一種以嗎啡（morphine）結構為基礎之半合成藥物，在臨床上，其主要用途為止痛，可使用於緩解癌症化療患者的嚴重疼痛，因此，羥二氫嗎啡酮在醫療領域具一定程度之重要性。
但是，在美國，與羥二氫嗎啡酮及其相關化合物之專利爭訟案件則較為罕見。因此，本文擬藉由Endo Pharmaceuticals Inc. v. Actavis LLC. （Fed. Cir. 2019）.[1]一案，來探討與羥二氫嗎啡酮及其相關化合物有關之專利議題。
案件背景
本案被告學名藥廠Actavis因為向美國食品藥物管理局（FDA）提出了止痛藥物Numorphan®（羥二氫嗎啡酮）的學名藥許可之簡易新藥上市程序（ANDA）。經原告藥廠Endo向美國德拉瓦州（the District of Delaware）的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張Actavis侵害了其系爭專利。地方法院認定系爭專利有效，且Actavis侵權 — 被告對該判決不服，因而提起本案上訴。
嗎啡與羥二氫嗎啡酮結構介紹
Sertürner於1806年分離出嗎啡後，其他研究者進一步發現了數種鴉片受體（opioid receptors）。在經過許多實驗後，研究者知悉了其中一種名為「μ」的鴉片受體，其與痛覺調節有關，而嗎啡之所以能有止痛效果，就是因為與μ結合並活化該受體而來[2]。
嗎啡，屬於具有苄基異喹啉（benzylisoquinoline）結構之生物鹼（alkaloid），其結構如圖1左上。由於嗎啡的結構較為複雜，因此，將其各環以A、B、C、D，及E簡化，並編號如圖1右上，並以藍字與紅字表示。嗎啡結構中具有二羥基（hydroxyl group），一位於A環的第3號位置上稱為酚性（phenolic）羥基，另一則位於C環的第6號位置上稱為醇性（alcoholic）羥基，其中，酚性羥基與嗎啡的止痛效果相關。
羥二氫嗎啡酮與嗎啡二者結構主要差異如圖1左下方紅色處所示。例如，B環的第14號位置上具有羥基、C環的第7及8號位置上無雙鍵，及C環的第6號位置上為一酮（ketone）結構。
另外，圖1右上結構的綠字部分可見，C環第6號位置上為一酮結構，而同一環上之第7與第8號位置具有雙鍵時，第7號位置稱為α，第8號位置則稱為β。整體第6號位置的酮結構、第7號位置與第8號位置的雙鍵，稱為α的不飽和酮結構（alpha, beta unsaturated ketone, ABUK）。具有ABUK的相關化合物群，於本文統一稱為ABUK化合物。
系爭專利概述
本案之系爭專利為美國專利8,871,779號（下稱‘779專利）[3]，原告Endo則為‘779專利之被授權人。‘779專利為「一種製備低含量ABUK化合物的嗎啡烷- 6 -酮類（morphinan- 6 –one）產物的方法[4]」，其申請專利範圍共有6項，主要專利技術特徵係於羥二氫嗎啡酮製造過程中，利用含硫化合物（sulfur containing compound）來有效降低ABUK化合物至可接受的範圍。在‘779專利之6項申請專利範圍中，第1項、第2項及第5項皆有提及將「14 – 羥基嗎啡酮」（14 – hydroxymorphinone）降至一定程度。
至於前述，須將ABUK化合物降低至可接受範圍的原因，是因為ABUK化合物具有潛在毒性，早於2004年時，FDA就因為擔憂ABUK化合物具有潛在毒性，故強制規定申請羥二氫嗎啡酮與羥二氫可待因酮（oxycodone）[5]相關新藥或學名藥許可證之藥廠須將ABUK化合物的殘存量降至少於10 ppm（parts per million，即一百萬分之一，或0.001%）。此部分於本文後段稱為FDA之通告：FDA communication。
本案訴訟爭點
被告Actavis不服地方法院認定系爭專利有效之判決，故提起本案上訴。上訴法院審理本案件之訴訟爭點有二，第一為「14 -羥基嗎啡酮」一詞之解釋為何？以及第二‘779專利是否顯而易見？
「14 – 羥基嗎啡酮」一詞係指「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」
上訴時，上訴人Actavis主張‘779專利之申請專利範圍第1項、第2項及第5項不須解釋，因為「14 – 羥基嗎啡酮」與「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」（14 -hydroxymorphinone hydrochloride）兩者並不相同。惟上訴法院並不同意上訴人Actavis的主張，其指出地方法院正確解釋了‘779專利中「14 – 羥基嗎啡酮」一詞為「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」。
首先，由有提及「14 – 羥基嗎啡酮」一詞的申請專利範圍觀之，‘779專利申請專利範圍第1項揭示「一羥二氫嗎啡酮鹽酸鹽，包含0.001%的14 – 羥基嗎啡酮[6]」、第2項依附於第1項揭示「如申請專利範圍第1項所述化合物之鹽酸鹽，包含0.0005%的14 – 羥基嗎啡酮[7]」及第5項依附於第4項揭示「如申請專利範圍第4項所述組成之鹽酸鹽，包含0.0005%的14 – 羥基嗎啡酮[8]」，可知前述之「14 – 羥基嗎啡酮」一詞係指「14 – 羥基嗎啡酮鹽形式或鹽酸鹽形式」。
接著，由‘779專利說明書中的描述亦可知悉「14 – 羥基嗎啡酮」一詞係指「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」。最後，藉由外部證據上訴人Actavis專家的證詞，亦可得知當合成出羥二氫嗎啡酮與14 – 羥基嗎啡酮時，同時會得到二者的鹽形式。
因此，無論藉由內部證據或外部證據，‘779專利的「14 – 羥基嗎啡酮」一詞係指「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」，因此，上訴法院認定地方法院的解釋並無錯誤。
‘779專利是否顯而易見
上訴人Actavis提出三件先前技術，第一為Weiss論文[9]，其揭露利用氫化催化作用將羥二氫嗎啡酮之ABUK化合物轉換成羥二氫嗎啡酮；第二為美國專利申請案Chapman申請案[10]，其揭露利用氫化催化作用將羥二氫可待因酮之ABUK化合物轉換成羥二氫可待因酮，且提供除去羥二氫可待因酮的中間不純物，避免該不純物進一步變為羥二氫可待因酮之ABUK化合物；第三為Rapoport論文[11]，其揭露利用亞硫酸氫鹽（bisulfite）將羥二氫可待因酮之ABUK化合物轉換成羥二氫可待因酮，並可藉由不同的溶解度來分離羥二氫可待因酮之ABUK化合物與羥二氫可待因酮。地方法院認為FDA提出將羥二氫嗎啡酮與羥二氫可待因酮之ABUK化合物降至0.001%的通告並非為先前技術，且該所屬技術領域中具有通常知識者並無理由結合三件先前技術來完成‘779專利。
上訴時，上訴人Actavis主張地方法院認定系爭專利非顯而易見有誤，惟上訴法院並不認同，其指出地方法院僅錯誤將FDA通告認定為非先前技術，然FDA通告實為一先前技術。其餘部分，上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤。首先，上訴法院認為該所屬技術領域中具有通常知識者並無理由結合Weiss論文揭露的羥二氫嗎啡酮氫化催化作用與Chapman申請案揭露的除去羥二氫可待因酮的中間不純物，除了因為Weiss論文揭露的羥二氫嗎啡酮催化作用並非為關鍵反應，或其單獨無法達到‘779專利的純化程度外，更須考量的是羥二氫嗎啡酮的中間不純物與羥二氫可待因酮的中間不純物二者不同（即14 – 羥基嗎啡酮與14 – 羥可待因酮二者不同），且其產量亦有差異，故Chapman申請案揭露的除去羥二氫可待因酮的中間不純物步驟於除去羥二氫嗎啡酮的中間不純物步驟之效能會降低並遭遇到一定的阻礙。
被上訴人Endo的專家證詞指出Chapman申請案揭露的除去步驟，很可能在羥二氫嗎啡酮中無效，因為該除去步驟需較長的反應時間，在該較長的反應時間下，僅將羥二氫可待因酮的中間不純物由2,900 ppm降至400 ppm，400 ppm仍會生成大量的ABUK化合物，且長反應時間下亦可能出現其他的副反應（side reaction），最終可能導致無法生成希望的產物。因此，該所屬技術領域中具有通常知識者並無合理期待結合Weiss論文與Chapman申請案。
接著，上訴法院認為該所屬技術領域中具有通常知識者缺乏合理期待利用Rapoport論文揭露加入亞硫酸氫鹽與分離的步驟來移除羥二氫嗎啡酮之不純物，因為其未描述任何與‘779專利的純化程度相關者。被上訴人Endo的專家證詞指出Rapoport論文中提及仍有25%的ABUK不純物存在，此係不佳的純化比率，且Rapoport論文的方式除了無法有效移除ABUK不純物外，更導致所希望的化合物大量喪失，故該所屬技術領域中具有通常知識者不會相信Rapoport論文能達到‘779專利所述的0.001%純化程度。
最後，上訴法院認為Weiss論文、Chapman申請案、Rapoport論文三者的教示及FDA通告並未提供該所屬技術領域中具有通常知識者合理期待來完成‘779專利羥二氫嗎啡酮的純化程度。FDA通告僅描述了所欲解決羥二氫嗎啡酮不純物的問題產生了變化，即該FDA通告僅將羥二氫嗎啡酮之ABUK化合物限制為0.001 %作為其核准之依據，且FDA通告未教示如何達到該標準，因而無法提供該所屬技術領域中具有通常知識者利用Rapoport論文所揭露方法，或採用含硫方法可更有效處理羥二氫嗎啡酮之ABUK化合物。因此，該FDA通告不足以指引該所屬技術領域中具有通常知識者利用Weiss論文、Chapman申請案與Rapoport論文三者之揭露來達到0.001%的純化程度。此結論亦可由‘779專利的發明人嘗試大量的實驗與經歷了許多失敗，最終完成‘779專利來支持。故該所屬技術領域中具有通常知識者無法合理期待完成‘779專利。
上訴人Actavis雖又主張地方法院給予該合理期待完成‘779專利之測試較高的標準，但上訴法院認為地方法院已採適當且正確的標準，故地方法院的認定並無錯誤。綜上，上訴法院認為地方法院對於‘779專利有效的認定並無錯誤。
小結
在本案件中，上訴法院先確認地方法院對於「14 – 羥基嗎啡酮」一詞之解釋即為「14 – 羥基嗎啡酮鹽酸鹽形式」並無錯誤。其後上訴法院雖然認為FDA通告為一種先前技術，而與地方法院之認定有異，惟因先前技術組合Weiss論文、Chapman申請案、Rapoport論文三者的教示及FDA通告，並未提供該所屬技術領域中具有通常知識者合理期待來完成‘779專利羥二氫嗎啡酮的純化程度，因此，上訴法院之結論與地方法院認定相同，即‘779專利為一有效專利。
備註：
- [1] Endo Pharmaceuticals Inc. v. Actavis LLC., 922 F.3d 1365,1365 (Fed. Cir. 2019).
- [2] 郭熙，藥理學，高點文化，頁4-9，2023年5版。
- [3] US 8871779
- [4] Process for preparing morphinan-6-one products with low levels of α,β-unsaturated ketone compounds.
- [5] 關於羥二氫可待因酮之相關專利訴訟可參北美智權報第402期之《羥二氫可待因酮及其相關化合物之美國專利爭訟案件（一）》
- [6] 1. A hydrochloride salt of oxymorphone comprising less than 0.001% of 14-hydroxymorphinone.
- [7] 2. The hydrochloride salt of claim 1 comprising less than 0.0005% of 14-hydroxymorphinone.
- [8] 5. The hydrochloride salt of claim 4 comprising less than 0.0005% of 14-hydroxymorphinone.
- [9] Ulrich Weiss, Derivatives of Morphine. II. Demethylation of 14-Hydroxycodeinone. 14-hydroxymorphinone and 8,14-Dihydroxydihydromorphinone, 22 J. Organic Chemistry 1505, 1505–08 (1957).
- [10] US 2005/0222188A1.
- [11] Henry Rapoport et al., The Synthesis of Thebaine and Northebaine from Codeinone Dimethyl Ketal, 89 J. Am. Chemical Soc’y 1942, 1942–47 (1967).
責任編輯：盧頎
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
|
