青光眼（glaucoma）為一種眼部疾病，其成因常見為水樣液（aqueous humor）的分泌及排出不平衡所致，過多的水樣液會造成眼內壓（intraocular pressure）過高，患者時常伴隨有視力異常[1]，甚至嚴重者可能失明。由於青光眼有導致失明的危險，故有積極使用藥物治療之必要。
比馬前列腺素（bimatoprost）為一種前列腺素衍生物（prostaglandin analog），可用於降低眼高壓並治療青光眼。因此，青光眼患者的治療藥物中可見比馬前列腺素，而且在美國藥物專利訴訟中，也有與其相關的判決。本文擬藉由介紹與比馬前列腺素有關之美國判決Allergan, Inc. v. Sandoz Inc. (Fed. Cir. 2015).[2]來探討青光眼治療藥物之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告為三家學名藥廠 — 山德士（Sandoz）、Lupin與Hi-tech，因為向美國食品藥物管理局（FDA）提出了青光眼治療藥物馬前列腺素Lumigan® 0.01%的學名藥許可之簡易新藥上市程序（ANDA）。原告愛力根藥廠（Allergan, Inc.）於是向美國德克薩斯州東區（the Eastern District of Texas）的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告山德士學名藥廠、Lupin學名藥廠與Hi-tech學名藥廠侵害了系爭專利，地方法院審酌本案後認定系爭專利有效，且有文義（或均等）侵害之情事。被告德士、Lupin與Hi-tech三家學名藥廠不服系爭專利有效及專利侵權之判決，因而提起上訴。
青光眼及其治療藥物比馬前列腺素
青光眼是造成失明的第二大主因，於2020年時，約有7,600萬人罹患青光眼，且預估2040年時，患者數將達到1億1,180萬人[3]；由於青光眼所導致之失明是不可逆的，故有積極使用藥物治療青光眼之必要。
比馬前列腺素係一種前列腺素衍生物，其作用機制為增加舒萊姆氏管（canal of Schlemm）對於水樣液的引流，可用於降低眼高壓並治療青光眼[4]。其他可治療青光眼之前列腺素衍生物有拉坦前列腺素（latanoprost，商品名稱為Xalatan®）及曲伏前列腺素（travoprost，商品名稱為 Travatan®）。含有比馬前列腺素0.03%及氯化卞二甲烴銨（benzalkonium chloride）50 ppm（parts per million）之眼藥水，商品名稱為Lumigan® 0.03%眼藥水，使用時可能造成眼睛充血（hyperemia）之紅眼。因此，調整比馬前列腺素的劑量降至0.01%，且升高氯化卞二甲烴銨的劑量至200 ppm，以降低眼睛充血的發生，調整後之眼藥水商品名稱即為Lumigan® 0.01%，療效與Lumigan® 0.03%大致相仿。
系爭專利概述
本案系爭專利有五件，分別為美國專利7,851,504號（‘504專利）、8,278,353號（‘353專利）、8,299,118號（‘118專利）、8,309,605號（‘605專利），及8,338,479號（‘479專利）[5]，其專利權人均為原告愛力根藥廠。
系爭五件專利所具有之共同特徵為系爭專利組成含有比馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm。系爭專利之個別特徵為‘504專利、‘605專利與‘479專利，是進一步具有pH值大約7.3的限制（以下稱第一群組）之專利；‘118專利與‘353專利雖無前述pH值的限制，但其申請專利範圍需要與比馬前列腺素0.03%與氯化卞二甲烴銨 50 ppm的組成互相比較（下稱第二群組）。
系爭五件專利之共同特徵是否顯而易見
上訴時，上訴人山德士、Lupin與Hi-tech三家學名藥廠主張，地方法院錯誤要求其提出改良先前商品Lumigan® 0.03%的動機，及具有合理期待該發明所屬技術領域中具通常知識者能完成該改良。
前述三家學名藥廠指出，由於系爭五件專利之共同特徵已落入先前技術所揭露之範圍內，因此，本案爭點僅需聚焦於是否具有反向教示、無法預期之功效，及其他客觀指標，且地方法院對於反向教示與無法預期之功效的認定有錯誤。因為先前技術僅是較次等的組成，而非不可行的組成，其對於系爭五件專利不具有反向教示。上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，原因有三：
先前技術未教示系爭專利之劑量組合
第一是系爭五件專利組成含有比馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm，而先前技術未教示如此劑量的組合。雖然該劑量組合落入先前技術David F. Woodward之專利（下稱Woodward專利）[6]所揭露之0.001%至1%比馬前列腺素與0至1,000 ppm氯化卞二甲烴銨區間內，惟仍需探究是否有從該區間中選出系爭專利之劑量組合的動機，專利權人可藉由先前技術具反向教示、存有先前技術無法預期與全新的結果，及其他客觀指標來否定該動機。本案中，由於Woodward專利揭露的範圍過廣，且系爭專利之二成分組合已有無法預期的特性存在，故上訴法院認為地方法院認定系爭專利非顯而易見並無錯誤。
先前技術具有反向教示
第二是先前技術已教示氯化卞二甲烴銨的使用量需少量，以避免眼部製劑安全性的問題，因為氯化卞二甲烴銨會升高眼內壓、造成充血、眼睛乾燥，及破壞角膜細胞並惡化其他眼部疾病，該些氯化卞二甲烴銨所造成的不良結果，對於該發明所屬技術領域中具通常知識者具有反向教示。先前技術Abelson論文發表亦揭露眼部製劑含有 200 ppm氯化卞二甲烴銨者不適合長期使用。地方法院發現Xalatan® 雖含有200 ppm之氯化卞二甲烴銨，但其會影響角膜細胞完整性與增加其死亡。先前技術Higaki與Camber二論文發表教示氯化卞二甲烴銨會減少前列腺素衍生物的滲透率。因此，上訴法院認為先前技術並不鼓勵使用高劑量的氯化卞二甲烴銨。
系爭專利有無法預期之功效
第三則是先前技術教示200 ppm之氯化卞二甲烴銨會減少（或無影響）比馬前列腺素的滲透率，但實際上200 ppm之氯化卞二甲烴銨卻會增加比馬前列腺素的滲透率。且先前技術Laibovitz論文揭露比馬前列腺素由0.03%降至0.01%效能會顯著降低，卻不會減少眼睛充血，惟比馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm之劑量組合不僅維持了療效，更減少眼睛充血的發生。
小結
由於先前技術並未明示或暗示該系爭五專利之組成，且甚至對該組成具反向教示，故上訴法院拒絕了三家學名藥廠對於系爭五件專利組成無法預期之功效不足以支持非顯而易見的抗辯。
第二群組之說明書是否充分揭露及實施例可否據以實施
於上訴時，上訴人山德士學名藥廠、Lupin學名藥廠與Hi-tech學名藥廠主張第二群組之說明書未充分揭露而無效。上訴法院則認為該說明書中已指出比馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm之劑量組合為該發明最佳組合之一，因此，系爭專利之說明書已充分揭露。
上訴人山德士與Lupin學名藥廠主張地方法院認定之實施例係可據以實施有錯誤，因為說明書中未揭露任何相關之效能或眼睛充血的資料，該發明所屬技術領域中具通常知識者無法毫無懷疑的接受系爭專利之組成。被上訴人愛力根藥廠則以說明書中已揭露Lumigan® 0.01%確切的組成，以及有關滲透率的資料，該發明所屬技術領域中具通常知識者不會對此產生懷疑。上訴法院同意被上訴人愛力根藥廠的說法，並同意地方法院對於實施例係可據以實施的認定。
是否侵害第一群組
在認定是否侵權之部分，上訴人Hi-tech學名藥廠主張地方法院在認定第一群組之文義（或均等）侵權有錯誤。上訴法院則認為地方法院的認定並無錯誤，因為於申請專利範圍之解釋時，當事人皆同意pH值大約7.3是指pH值接近7.3之數值，當時上訴人Hi-tech學名藥廠並未再爭議該部分之解釋，因此該解釋可拘束本案。
上訴人Hi-tech學名藥廠之ANDA產品於產品架儲期（shelf life）時pH值在6.8至7.2，地方法院因而認定該產品有文義侵權之情事，上訴法院係同意地方法院的認定，並說明在pH值大約7.3的解釋下，涵蓋僅一位小數（one decimal）差異之數值的解釋並無錯誤。故上訴法院同意本案文義侵權已成立，無須再探究是否有均等侵權。
小結
綜上，上訴法院維持地方法院對於系爭五件專利有效及上訴人Hi-tech學名藥廠係文義侵權之認定。
本文結語
由於本案之先前技術並未教示系爭專利之馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm劑量組合，且先前技術揭露有使用高劑量的氯化卞二甲烴銨會升高眼內壓、造成充血、眼睛乾燥，及破壞角膜細胞並惡化其他眼部疾病等副作用，因而對於系爭五件專利具有反向教示。尤有進者，系爭五件專利在使用200 ppm之氯化卞二甲烴銨後，竟然可以增加比馬前列腺素的滲透率，此為無法預期之功效。因此，系爭五件專利之共同特徵並非顯而易見。
又上訴法院認為系爭專利第二群組之說明書已指出比馬前列腺素0.01%與氯化卞二甲烴銨200 ppm之劑量組合為該發明最佳組合之一，故系爭專利之說明書業已充分揭露。而上訴人Hi-tech學名藥廠之產品架儲期時pH值在6.8至7.2，符合申請專利範圍之文義解釋（pH值接近7.3之數值），故地方法院及上訴法院均認定上訴人Hi-tech學名藥廠有文義侵權之情事。從而，無須再進一步細究是否有均等侵權。
備註：
- [1] 曾岐元，最新病理學，頁546，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
- [2] Allergan, Inc. v. Sandoz Inc. 796 F.3d 1293, 1293 (Fed. Cir. 2015).
- [3] Karen Allison et al. Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future. Cureus. 2020 ; 12(11): e11686.
- [4] 陳玉芳等，新圖解藥理學，頁101，合計出版社股份有限公司，2016年1月初版。
- [5] US 7851504, US 8278353, US8299118, US 8309605, US 8338479
- [6] US 5,688,819
責任編輯：盧頎
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