郭廷濠╱專利師
青光眼 (glaucoma) 為一種眼部疾病，其成因常見為水樣液 (aqueous humor) 的分泌及排出不平衡所致，過多的水樣液會造成眼內壓 (intraocular pressure) 過高，患者時常伴隨有視力異常[1]，甚至嚴重者可能失明。由於青光眼有導致失明的危險，故有積極使用藥物治療青光眼之必要。
溴莫尼定 (brimonidine) 為一種α2受體致效劑(agonist)，可用於降低眼高壓並治療青光眼，因此，青光眼患者的治療藥物中可見溴莫尼定，而且在美國藥物專利訴訟中，也有與其相關的判決。本文擬藉由介紹與溴莫尼定有關之美國判決In re Brimonidine Patent Litigation. (Fed. Cir. 2011).[2]來探討青光眼治療藥物之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告奧貝泰克(Apotex)學名藥廠與Exela學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了青光眼治療藥物Alphagan® P(溴莫尼定) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告愛力根藥廠(Allergan, Inc.) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的聯邦地方法院提出二者之專利侵權訴訟，主張被告奧貝泰克學名藥廠與Exela學名藥廠侵害了系爭專利，地方法院審酌本案後認定系爭專利有效且被告奧貝泰克學名藥廠與Exela學名藥廠侵權。被告奧貝泰克學名藥廠不服系爭專利有效的判決，而被告Exela學名藥廠則不服侵權的認定，二學名藥廠分別就前述不服的部分提出上訴。
青光眼及其治療藥物溴莫尼定
青光眼是造成失明的第二大主因，於2020年時，約有7600萬人罹患青光眼，且預估2040年時，患者數將達到1億1180萬[3]。青光眼係一種眼部疾病，其成因常見為水樣液的分泌及排出不平衡所致，可能是水樣液分泌過多，或者舒萊姆氏管引流不足。過多的水樣液會造成眼內壓過高，患者時常伴隨有視力異常、視野缺損、眼睛疼痛、頭痛、視神經萎縮，及失明等症狀[4]。由於青光眼所導致之失明是不可逆的，故有積極使用藥物治療青光眼之必要。
溴莫尼定係一種α2受體致效劑，其作用機制為降低水樣液的分泌與增加舒萊姆氏管對於水樣液的引流，可用於降低眼高壓並治療青光眼[5]。溴莫尼定眼藥水之藥物劑量為0.2% w/v、pH值在6.3與6.5間時，此藥物之商品名稱為Alphagan®，Alphagan®雖可使用於治療青光眼，惟其可能造成患者眼部產生過敏性結膜炎。因此，原告愛力根藥廠進一步調整了溴莫尼定的藥物劑量為0.15% w/v，或0.1% w/v，並升高其pH值至7.15與7.8間，以降低患者眼部過敏性結膜炎之發生，調整後之眼藥水之商品名稱為Alphagan® P，其治療效果與Alphagan®相仿。
系爭專利概述
本案系爭專利有五件，分別為美國專利5,424,078號(‘078專利)、6,562,873(‘873專利)、6,627,210(‘210專利)、6,641,834(‘834專利)，及6,673,337(‘337專利) [6]，其專利權人為原告愛力根藥廠。
以下就‘078專利與其他四件專利二部分分別說明。‘078專利中有三活性成分，其中，作為防腐劑的穩定二氧化氯(stabilized chlorine dioxide)，亦可為氧化劑、維持pH值在6.8至8的緩衝成分，及維持滲透壓的張力成分。其他四件專利則可分為額外具有增加水溶性的成分羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)者，及pH值於7.0者。
上訴人奧貝泰克學名藥廠之上訴部分
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‘078專利是否顯而易見
上訴人奧貝泰克學名藥廠藉由提出美國專利4,499,077號(Richard F. Stockel之專利，下稱Stockel專利)與4,689,215號(Perry A. Ratcliff之專利，下稱Ratcliff專利)為先前技術，爭執‘078專利為顯而易見。地方法院認為Stockel專利對‘078專利具反向教示，因為其揭露藥物組成中，需大量之穩定二氧化氯以作為防腐劑，而該大量使用足以造成眼部刺激，且Ratcliff專利中揭露眼用穩定二氧化氯為抗微生物(antimicrobial)成分，故地方法院認定該二先前技術不足以使‘078專利顯而易見。
然而，上訴法院則指出‘078專利與Ratcliff專利的差異有三，分別為pH值、緩衝成分，及張力成分，而使用穩定二氧化氯的部分則已被Ratcliff專利與Stockel專利所揭露。且藉由Ratcliff專利之揭露，該發明所屬技術領域中具通常知識者會利用緩衝成分來調整維持pH值，再藉由Stockel專利之揭露，能使該發明所屬技術領域中具通常知識者利用張力成分調整至人體之生理滲透壓。Stockel專利揭露藥物組成中，需大量之穩定二氧化氯足以造成眼部刺激的部分，則對於認定該發明所屬技術領域中具通常知識者會利用張力成分調整至人體之生理滲透壓，及利用緩衝成分來調整維持pH值的部分無影響。故上訴法院認為地方法院的認定有誤，‘078專利應為顯而易見。
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其他四件專利是否顯而易見
上訴人奧貝泰克學名藥廠藉由提出被上訴人愛力根藥廠自有的商品Alphagan®與Refresh Tears®之組合主張許多申請專利範圍係無效的，惟此部分上訴法院僅就最可能被主張無效的幾個申請專利範圍說明，本文則更為簡要敘明之。
上訴人奧貝泰克學名藥廠主張商品Refresh Tears®的pH值在7.2至7.9，並具有羧甲基纖維素與穩定二氧化氯，並結合具溴莫尼定的Alphagan®，可使系爭專利顯而易見。上訴法院則同意地方法院對於其他四件專利有效的認定。地方法院藉由Dr. Valentino Stella專家證詞發現該發明所屬技術領域中具通常知識者會預期溴莫尼定於Refresh Tears®之pH值，即7.2至7.9中出現有溶解度的問題，地方法院並不認同該發明所屬技術領域中具通常知識者會預期使用羧甲基纖維素來增加溴莫尼定的溶解度，且另一Dr. Stella專家證詞可知悉Refresh Tears®中的穩定二氧化氯會有造成溴莫尼定氧化的疑慮。
上訴人奧貝泰克學名藥廠再主張Alphagan®與Refresh Tears®的組合係顯而易見的嘗試。Refresh Tears®中已揭露甲基纖維素與穩定二氧化氯，且有強烈的市場壓力以提高pH值的方式來降低溴莫尼定所造成的過敏性結膜炎。但上訴法院認為奧貝泰克學名藥廠的爭執對於地方法院的認定無影響，因為該發明所屬技術領域中具通常知識者無法忽略前述之溴莫尼定的溶解度問題與可能氧化的疑慮。故上訴法院認為奧貝泰克學名藥廠未能負擔舉證責任證明其他四件專利無效。
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小結
上訴法院撤銷地方法院對於‘078專利有效的認定，並維持其他四件專利有效的認定。
上訴人Exela學名藥廠之上訴部分
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上訴人Exela學名藥廠是否侵權
上訴人Exela學名藥廠係對於地方法院侵權的認定部分上訴，其爭議僅涉及‘834專利中的「利用穩定二氧化氯將pH值調整至7.0或更高」限制，因為上訴人Exela學名藥廠的產品之pH值最高為6.7。地方法院藉由Dr. Stella專家證詞發現上訴人Exela學名藥廠的產品於六個月後pH值大約會降低0.5，也就是由pH值6.7降至6.2。地方法院認為Exela學名藥廠會考量pH值降低0.5的部分，且為了維持高於6.5的pH值，故其會製造侵權產品(即pH值7.0或更高之產品)。
上訴人Exela學名藥廠抗辯地方法院錯誤假設其會製造侵權商品。被上訴人愛力根藥廠則主張於ANDA時，法院考量的不僅是申請ANDA者，其他相關資訊也會一併考量，包含本案中之pH值降低因素。上訴法院則是同意上訴人Exela學名藥廠的抗辯，上訴人Exela學名藥廠所製造的產品pH值最高係6.7，且因為ANDA程序中其產品為pH值最高係6.7，故上訴人Exela學名藥廠不能製造或銷售任何pH值高於6.7的產品。
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小結
由於上訴法院表示無法預先假設上訴人Exela學名藥廠會不遵守向FDA提交的資訊，因此，上訴法院撤銷地方法院對於上訴人Exela學名藥廠之ANDA侵權的認定。
總結
在上訴人奧貝泰克學名藥廠之上訴部分，雖然地方法院認為先前技術Stockel專利對‘078專利具有反向教示，因為先前技術Stockel專利中已揭露藥物組成中，需要大量穩定二氧化氯作為防腐劑，而該大量使用足以造成眼部刺激。惟上訴法院則認為地方法院之認定有誤，先前技術揭露藥物組成中，需要大量穩定二氧化氯足以造成眼部刺激的部分，與對於認定該發明所屬技術領域中具通常知識者會利用張力成分調整至人體之生理滲透壓，及利用緩衝成分來調整維持pH值的部分無影響。故‘078專利應為顯而易見。
此外，上訴人奧貝泰克學名藥廠主張被上訴人愛力根藥廠市面上之自有商品Refresh Tears® pH值在7.2至7.9，並具有羧甲基纖維素及穩定二氧化氯，可與具溴莫尼定的Alphagan®結合，進而使系爭專利顯而易見。惟上訴法院與地方法院均認為，由於該發明所屬技術領域中具通常知識者會預期溴莫尼定於Refresh Tears®之pH值中出現溶解度的問題，及Refresh Tears®中具有穩定二氧化氯會有造成溴莫尼定氧化的疑慮，故該二商品無法使系爭專利顯而易見。
在上訴人Exela學名藥廠之上訴部分，地方法院認定上訴人Exela學名藥廠的ANDA產品pH值最高係6.7，於六個月後pH值大約會降低0.5，為了維持其產品有較高的pH值，故其必然會製造pH值為7.0或更高的侵權產品。惟上訴法院則認為上訴人Exela學名藥廠所製造產品的pH值應符合其所提交之ANDA申請資料內容所載pH值最高係6.7的限制，即上訴人Exela學名藥廠不能製造或銷售任何與其申請資料不符的產品，因此，上訴法院撤銷了地方法院的侵權認定。
備註：
[1] 曾岐元，最新病理學，頁546，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
[2] In re Brimonidine Patent Litigation.643 F.3d 1366, 1366 (Fed. Cir. 2011).
[3] Karen Allison et al. Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future. Cureus. 2020 ; 12(11): e11686.
[4] 同註1。
[5] 陳玉芳等，新圖解藥理學，頁101，合計出版社股份有限公司，2016年1月初版。
[6] US 5424078, US 6562873, US 6627210, US 6641834, US 6673337
責任編輯：李淑蓮
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