糖尿病 (diabetes mellitus，diabetes) 為一種慢性代謝性疾病，其會導致患者的血糖異常過高。糖尿病患者若未控制異常的血糖或進行藥物治療，則可能引起許多併發症，例如：腎臟、血管、神經及眼睛等病變[1]。這些併發症，最終可能造成糖尿病患者死亡。
二甲雙胍 (Metformin) 為一種胰島素增敏劑，在糖尿病患者的治療藥物中經常使用，而且在美國藥物專利訴訟中，也可以看到與二甲雙胍有關的判決。本文擬藉由介紹與糖尿病治療藥物二甲雙胍相關的美國判決Sciele Pharma Inc. v. Lupin Ltd. (Fed. Cir. 2012).[2]來探討有關二甲雙胍之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告羅蘋 (Lupin) 因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了糖尿病治療藥物Fortamet ® (二甲雙胍) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告塩野義藥廠 (Shionogi & Co., Ltd.，前身為Sciele Pharma Inc.) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的聯邦地方法院聲請核發暫時禁制令 (preliminary injunction) 。地方法院同意核發暫時禁制令，且否准了羅蘋學名藥廠之中止動議，其認為羅蘋學名藥廠所提之系爭專利之申請專利範圍係顯而易見爭議，並未達實質問題，羅蘋學名藥廠不服地方法院的認定，進而提出上訴。
糖尿病簡介
糖尿病為一慢性代謝性疾病，其患者有胰島素分泌不足的現象，或是標的細胞對於胰島素的敏感度下降，使得人體葡萄糖的利用產生障礙，進而產生高血糖症[3]。
糖尿病分為四大類，分別為第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特異型，而與本文相關者為第二型糖尿病。第二型糖尿病，又稱非胰島素依賴型糖尿病，發生年齡為30歲以後，屬成人型糖尿病，患者會有胰島素分泌相對不足的情形，或對於胰島素產生抗性[4]。
糖尿病可引發許多併發症，包括心血管、腎臟、神經、眼睛等病變，患者容易因併發症而死亡，是以，糖尿病被列為我國十大死因之一。
糖尿病治療藥物二甲雙胍
二甲雙胍 (圖1) 為常見的糖尿病治療藥物之一，在分類上屬於雙胍 (Biguanides) 類藥物，是一種胰島素增敏劑。二甲雙胍的作用機制是藉由促進目標組織對於葡萄糖的吸收及利用，其可降低糖尿病患者肝臟之糖質新生，且具有不會使糖尿病患者產生低血糖副作用之特點，另外，二甲雙胍亦不會增加糖尿病患者的體重[5]。
與本文有關之產品為Fortamet ®，此為控制釋放 (controlled release) 劑型之二甲雙胍。而所謂的控制釋放劑型藥物，顧名思義就是指所使用的藥物劑型可以使藥物緩慢地釋放，來延長藥物的釋放與吸收時間。
本案系爭專利
系爭專利為美國專利6,866,866號 (‘866專利)[6]，專利權人為塩野義藥廠。‘866專利係一種控制釋放之二甲雙胍組成，其申請專利範圍共25項，其中，申請專利範圍第1、3、4、5及25項與本案相關，其共同技術特徵為一天使用一次，口服方式給予二甲雙胍組成後，藥物達最高血漿濃度 (maximum plasma concentration) 之平均時間 (mean time) 為5.5至7.5小時。申請專利範圍第3項為前述涉訟申請專利範圍中共同技術特徵之範圍最窄者，其藥物達最高血漿濃度之平均時間為5.5至7.0小時。
另外，‘866專利於申請時，審查人員曾以WO 99/47125 (下稱Cheng申請案) 與美國專利3,845,770號認定‘866專利之申請專利範圍顯而易見，審查人員認為Cheng申請案中已教示藥物達最高血漿濃度之平均時間為8.0小時。因此，塩野義藥廠經修正及刪除申請專利範圍後，藥物達最高血漿濃度之平均時間之最大值始為7.5小時。
‘866專利有效性推定 (presumption of validity) 之舉證責任程度應加重，抑或減輕？
首先，上訴人羅蘋學名藥廠與被上訴人塩野義藥廠皆對‘866專利之有效性推定及相關之舉證責任程度改變有所爭執。上訴人羅蘋學名藥廠主張應降低‘866專利有效性推定之舉證責任程度；而被上訴人塩野義藥廠則主張，應加重‘866專利有效性推定之舉證責任程度，因為Lupin學名藥廠所提出之先前技術Cheng申請案與WO99/47128 (下稱Timmins申請案) 皆於申請歷程中，已經USPTO審查。
然而，上訴法院認為上訴人羅蘋學名藥廠與被上訴人塩野義藥廠之主張皆不正確，因為依有效性推定[7]之規定，已公告之專利應被推定為有效，但此推定係可推翻[8]，而推翻該有效性推定所須之舉證責任程度為提出清楚且令人確信之證據 (clear and convincing evidence) 。因此，無論先前技術是否經過USPTO審查，舉證責任程度皆相同，即須提出清楚且令人確信之證據證明‘866專利無效，故並無所謂之先前技術已經過USPTO審查，則應加重舉證責任程度；或因提出新證據、新爭執而降低舉證責任程度。
此外，上訴法院補充說明，先前技術業已經過USPTO審查者，僅係法院作出判決前會考量之證據，若係提出未經USPTO審查之新證據、新爭執，則法院可能著重考量，反之，若僅提出業經USPTO審查審查之證據，則可能遭認定未能達舉證責任程度。
‘866專利之有效性爭議
接著，在‘866專利有效性之舉證方面，上訴人羅蘋學名藥廠提出先前技術Cheng申請案及Timmins申請案主張‘866專利顯而易見。上訴人羅蘋學名藥廠主張因為Cheng申請案已揭露了除藥物達最高血漿濃度之平均時間為5.5至7.0小時外，所有‘866專利之主要內容，而Timmins申請案中，則揭露了落於該區間內之藥物達最高血漿濃度之平均時間，藉由Cheng申請案與Timmins申請案之組合，能使‘866專利顯而易見。
而且該發明所屬技術領域中具通常知識者能夠藉由Cheng申請案與Timmins申請案之組合，於常規實驗中改善藥物的製成及藥物的組成，以便獲得‘866專利之藥物達最高血漿濃度之平均時間。被上訴人塩野義藥廠則抗辯以Cheng申請案中未明確揭露藥物達最高血漿濃度之平均時間，Timmins申請案中之藥物達最高血漿濃度之平均時間則係以中位數表示，非以平均數表示，因此，並無動機結合Cheng申請案與Timmins申請案。
上訴法院認為，本案中地方法院對於顯而易見性之分析存有錯誤。地方法院錯誤地不採納上訴人羅蘋學名藥廠所提出Timmins申請案中，已揭露了落於該區間內之藥物達最高血漿濃度之平均時間，因此，該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機結合Cheng申請案及Timmins申請案。由‘866專利中，已可知悉Cheng申請案所揭露之藥物達最高血漿濃度之平均時間為8至12小時，雖然，Timmins申請案中之藥物達最高血漿濃度之平均時間則係以中位數表示，但其也揭露了原始數值資料，該發明所屬技術領域中具通常知識者能自行計算出平均數，所計算出的平均數將落於4.67至6.33小時。
又上訴法院認為，地方法院認定該發明所屬技術領域中具通常知識者無動機結合Cheng申請案及Timmins申請案，存有明顯錯誤。因為Timmins申請案中，已揭露採用控制釋放之二甲雙胍組成，於胃腸道中能有更佳的吸收，即採用控制釋放後，二甲雙胍能於胃腸道中提早釋放，增加生體可用率及使藥物達最高血漿濃度之平均時間縮短，且更說明了採用控制釋放之優點，包含降低給藥頻率及增加患者之提高患者服藥順從性等。藉由前述優點，該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機將Cheng申請案中之藥物達最高血漿濃度之平均時間加以改良，使平均時間降低。上訴法院認為，該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機採用Timmins申請案所述之方式，降低Cheng申請案之藥物達最高血漿濃度之平均時間。
綜上，考量地方法院對於‘866專利係顯而易見之爭議未達實質問題之認定存有錯誤，其核發暫時禁制令有裁量權濫用之情事，因此，上訴法院撤銷暫時禁制令的核發，且將案件發回。
小結
由本案可知無論先前技術是否經過USPTO審查、是否提出新證據、新爭執，推翻專利有效性推定所須之舉證責任程度皆相同，意即被控侵權人欲推翻專利有效性推定所須之舉證責任程度為提出清楚且令人確信之證據。
又本案中，上訴人羅蘋學名藥廠所提出Cheng申請案與Timmins申請案之證據組合，已達推翻‘866專利有效性推定所須之舉證責任程度。故上訴法院撤銷暫時禁制令的核發，以及將案件發回地方法院。
備註：
[1]三軍總醫院，認識糖尿病，網址：https://wwwv.tsgh.ndmctsgh.edu.tw/files/web/192/contents/10072/DM-01%E8%AA%8D%E8%AD%98%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85.pdf (最後瀏覽日：2025年6月3日)。
[2] Sciele Pharma Inc. v. Lupin Ltd. 684 F.3d 1253 (Fed. Cir. 2012).
[3] 曾岐元，最新病理學，頁466，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
[4] 同前註，頁469。
[5] 郭熙，藥理學，高點文化，頁6-56，2023年5版。
[6] US 6866866.
[7] 即35 U.S.C. § 282。
[8] Id. at 1260. “Under 35 U.S.C. § 282, an issued patent ‘‘shall be presumed valid,’’ but this presumption can be rebutted.”
責任編輯：李淑蓮
【本文僅反映專家作者意見，不代表本報立場。】
