西元1928年，亞歷山大·弗萊明教授發現了具有乙內醯胺構造的青黴素 (Penicillin) 後，人類開始廣泛使用抗生素藥物來治療感染症，其中，包含了具有12至20個碳原子之巨大環構造的巨環內酯類抗生素藥物 (Macrolides)[1]。
雖然，在臨床上常見使用抗生素來治療感染症，但在美國藥物專利訴訟中，涉及抗生素藥物之判決卻較少見。因此，本文擬藉由與抗生素相關的美國判決Insite Vision Inc. v. Sandoz, Inc. (Fed. Cir. 2015) [2]來探討關於巨環內酯類抗生素藥物之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告山德士(Sandoz)學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了抗生素藥物Azasite ®(阿奇黴素，Azithromycin) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告因賽視覺公司 (Insite Vision Inc.) 於是向美國紐澤西州 (the District of New Jersey) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告山德士學名藥廠侵害了系爭專利，山德士學名藥廠則主張系爭專利因顯而易見而無效。地方法院認定系爭專利有效，被告山德士學名藥廠不服判決，所以提出上訴。
抗生素藥物阿奇黴素
巨環內酯類抗生素藥物中，較廣為人知者為紅黴素(Erythromycin，圖1)以及其衍生化合物，像是阿奇黴素(圖2)。
相較於紅黴素的14個原子之巨大環構造，阿奇黴素為15個原子之巨大環構造。抗生素藥物阿奇黴素主要的作用機轉是與細菌的核醣體50s次單元結合，來抑制胜肽的移位作用，進一步阻止細菌之蛋白質合成[1]。阿奇黴素 (產品名稱為Zithromax®) 的一般使用方式為每天給予一次，可以對抗許多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及厭氧菌所引發之上、下呼吸道感染症、皮膚及軟組織感染症、中耳炎等[2]。
本案系爭專利
本案之系爭專利有四件，分別為美國專利第6,861,411號(‘411專利)、第6,239,113號(‘113專利)、第6,569,443號(‘443專利)，及第7,056,893號(‘893專利)[3]。‘411專利之申請專利範圍總共有8項、‘113專利共有10項、‘443專利共有45項，及‘893專利共有44項。四件系爭專利皆以申請專利範圍第1項與本案最為相關，列出如下：
- ‘411專利
- A method of treating an ocular infection, comprising topically administering to an eye of an animal in need of such treatment an ocular infection-treating amount of azithromycin.
- ‘113專利
- A process for treating an eye, which comprises: topically applying an aqueous polymeric suspension of an azalide antibiotic, wherein said suspension comprises water, 0.01% to 1.0% of an azalide antibiotic, and 0.1 to 10% of a polymeric suspending agent.
- ‘443專利
- A process for treating an eye, comprising: topically applying an azalide antibiotic to an eye in an amount effective to treat infection in a tissue of the eye, wherein said topically applying comprises supplying a depot of a composition containing said azalide antibiotic on the eye.
- ‘893專利
- A composition comprising water, a polymeric suspending agent and an azalide antibiotic, wherein said composition has a pH of about 6.0 to 6.6.
以下為各專利特色之簡要敘述：‘411專利主要係揭露以抗生素藥物阿奇黴素局部給予藥物方式，用於治療眼部感染 (ocular infection) 之方法。‘113專利、‘443專利與‘893專利則主要係揭露多種組成與以抗生素藥物阿奇黴素眼藥水凝膠 (gel eyedrop) 局部給予藥物方式，用於治療眼部感染之方法。
局部給予阿奇黴素來治療眼部感染症(結膜炎)是否顯而易見
此部分係涉及‘411專利是否顯而易見。上訴時，上訴人山德士學名藥廠提出二件先前技術，一為抗生素藥物紅黴素之局部治療製劑 (產品名稱為Ilotycin®) ，二則為用於治療結膜炎的阿奇黴素口服治療製劑 (Zithromax®) ，並主張藉此二先前技術之教示，該發明所屬技術領域中具通常知識者能合理期待以阿奇黴素為局部製劑用於治療結膜炎。山德士學名藥廠復依賴Dr. Reed之專家證詞指出，阿奇黴素為較紅黴素新穎的抗生素，且有較好的治療效能，將其使用於Ilotycin®中為一般常識 (common sense) 。其再依賴Dr. Goren之專家證詞指出，藥物局部治療的效能一般較口服給藥治療佳，故上訴人山德士學名藥廠主張該發明所屬技術領域中具通常知識者有以阿奇黴素作為局部治療製劑之動機。上訴人山德士學名藥廠又提出一件先前技術，即世界衛生組織 (WHO) 所提之局部使用抗生素藥物阿奇黴素治療砂眼 (trachoma) 之提案，來主張地方法院的認定有錯誤。
被上訴人因賽視覺公司則主張地方法院的事實認定並無錯誤，地方法院已考量了所有潛在的藥物選擇，並正確的認定該些選擇對於抗生素藥物阿奇黴素的局部給予具有反向教示。口服抗生素藥物阿奇黴素與局部眼部使用之滲透性 (permeability) 並無關聯性，且於系爭專利之發明當時，上訴人山德士學名藥廠的專家並未能成功地將抗生素藥物阿奇黴素用於局部治療，故系爭專利係非顯而易見。
上訴法院指出，於當時已有許多種眼部使用之治療製劑的選擇，包含氟喹諾酮類抗生素藥物(Fluoroquinolones)，該抗生素藥物已知具殺菌性且為廣效性抗生素藥物並能滲透眼角膜，因此氟喹諾酮類抗生素藥物係較阿奇黴素佳的選擇。進一步地，該發明所屬技術領域中具通常知識者可能考量阿奇黴素因為高分子量 (high molecular weight，即前述阿奇黴素具有15個原子之巨大環構造)、電荷 (charge) 及不溶於水 (insolubility in water) 等因素，而認為無法滲透眼角膜。上訴人山德士學名藥廠的專家Dr. Reed亦承認高分子量與電荷可能使化合物不易滲透眼角膜。專家Dr. Asbell之證詞指出，該發明所屬技術領域中具通常知識者不會認為每日多次給予藥物達到高濃度可足以確保眼角膜的滲透，因為當給予藥物之時已足決定成敗。上訴法院亦指出，於系爭專利之發明當時， Ilotycin®已非如此受喜愛，且專家Dr. Reed於自己的局部眼用製劑專利中，臚列出包含紅黴素等24種潛在抗生素，惟並未列入阿奇黴素。
因此，上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，由於上訴人山德士學名藥廠未能負擔舉證責任，故‘411專利係非顯而易見。
使用阿奇黴素之眼藥水凝膠製劑來治療眼部感染症是否顯而易見
此部分係涉及‘113專利、‘443專利與‘893專利是否顯而易見。上訴時，上訴人山德士學名藥廠仍舊抗辯地方法院對於本件顯而易見性的範圍有誤，其指出使用抗生素藥物阿奇黴素治療結膜炎及使用美國專利5,192,535專利(‘533專利)[4]之產品DuraSite®，兩者合併為顯而易見。因為‘533專利中已揭露包含抗生素藥物紅黴素之活性成分，因此，能顯而易見地將‘533專利中已揭露的紅黴素替換成阿奇黴素。且上訴人山德士學名藥廠主張‘411專利亦可以為此三件專利之先前技術，其揭露水性之阿奇黴素組成，可使該三件專利顯而易見。
被上訴人因賽視覺公司依然以地方法院的認定無錯誤回應，並主張‘533專利的揭露過於一般性，未能有足夠的資料顯示該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機將抗生素藥物阿奇黴素與聚卡波非 (polycarbophil，圖3) 結合，且先前技術對於阿奇黴素之水性聚合物具有反向教示。
上訴法院指出於‘411專利部分時，已認定地方法院對於顯而易見性的範圍並無錯誤，上訴人山德士學名藥廠未能清楚說服法院認定系爭專利顯而易見。上訴人山德士學名藥廠所依賴之‘533專利中已揭露紅黴素可與聚卡波非結合，但該專利係一活性成分之冗長的清單(laundry list)，且Dr. Lee專家之證詞亦支持此主張，並認為研究者只會注意到該專利揭露之紅黴素，故地方法院之認定並無錯誤。接著，上訴法院認為以‘411專利為先前技術之主張並不可採，且縱使以‘411專利為先前技術，亦不會使該三件專利顯而易見，因為阿奇黴素的水溶性及水中穩定性等特性仍會被考量，於‘411專利中係揭露卡巴普 (Carbopol，圖4) ，而該三件專利中則使用聚卡波非，依Dr. Reed與Dr. Lee之專家證詞指出該兩化合物差異相當大。故上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，‘113專利、‘443專利與‘893專利非顯而易見。
小結
首先，‘411專利部分，因上訴法院認為系爭專利之發明當時已有許多種眼部使用之治療製劑的選擇，且阿奇黴素仍有許多不利於滲透眼角膜之因素，故認定該發明所屬技術領域中具通常知識者不會以阿奇黴素作為局部眼用製劑。
接著，其他三件專利部分，上訴法院認為上訴人山德士學名藥廠所提出之先前技術‘533專利主要聚焦於紅黴素，且揭露事項過於廣泛，又考量阿奇黴素的水溶性及水中穩定性等特性，故上訴法院認為該三件與眼藥水凝膠製劑相關之專利非顯而易見。
最後，由於本案件之上訴人山德士學名藥廠未能負擔舉證責任，故上訴法院認為系爭四件專利皆有效。
備註：
[1] 郭熙，藥理學，高點文化，頁7-13，2023年5版。
[2] 光田綜合醫院，阿奇黴素，網址：https://www.ktgh.com.tw/ktgh/Home/WesternMedDetail?CatID=124&ModuleType=Y&NewsID=207&Ordid=20957 (最後瀏覽日：2025年1月18日)。
[3] US 6861411, US 6239113, US 6569443, US 7056893
[4] US 5192535
[1] University of the Sciences in Philadelphia. Remington: The Science And Practice Of Pharmacy. p1652. Lippincott Williams & Wilkins.21st edition.
[2] Insite Vision Inc. v. Sandoz, Inc. 783 F.3d 853 (Fed. Cir. 2015).
