羥二氫可待因酮（oxycodone）為一種以嗎啡（morphine）結構為基礎之半合成藥物，在臨床上，其主要用途為止痛，可使用於緩解接受癌症化療患者的嚴重疼痛，因此，羥二氫可待因酮在醫療領域具一定程度之重要性。
但是，在美國，與羥二氫可待因酮及其相關化合物之專利爭訟案件則較為罕見。因此，本文擬藉由Purdue Pharma L.P. v. Epic Pharma, LLC. (Fed. Cir. 2016).[1]一案，來探討與羥二氫可待因酮及其相關化合物有關之專利議題。
案件背景
本案被告梯瓦（Teva）、Mylan與Epic等多家學名藥廠因為向美國食品藥物管理局（FDA）提出了止痛藥物OxyContin®（羥二氫可待因酮）的學名藥許可之簡易新藥上市程序（ANDA）。原告普渡製藥（Purdue Pharma）於是向美國紐約州南區（the Southern District of New York）的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告梯瓦等多家學名藥廠侵害了其系爭專利。地方法院認定被告梯瓦學名藥廠侵權，但是系爭專利因顯而易見而無效；其他家學名藥廠（Mylan、Epic等）的部分則因違反間接再訴禁止（collateral estoppel）而遭地方法院駁回。原告普渡製藥不服系爭專利無效的判決，因而提起上訴。
關於本文主要活性成分羥二氫可待因酮，及其α及其因不飽和酮結構（alpha, beta unsaturated ketone, ABUK）相關化合物群部分之爭議，已詳述於北美智權報第402期之《羥二氫可待因酮及其相關化合物之美國專利爭訟案件（一）》。是故，本文聚焦討論羥二氫可待因酮之防止濫用藥劑組成（abuse – resistant formulations）爭議。
羥二氫可待因酮防止濫用藥劑組成與系爭專利概述
羥二氫可待因酮係以嗎啡結構為基礎之半合成藥物，由於原有的止痛藥劑組成OxyContin®，可持續遞送大劑量的羥二氫可待因酮長達12小時之久，所以廣受青睞。
然而，羥二氫可待因酮如同嗎啡一般，具有一定的成癮性，於是臨床上廣泛使用羥二氫可待因酮後，開始出現了濫用的情形。於2000年初（下同），OxyContin®的濫用問題，已經引起了強烈的公眾關注（public attention），因為，原有的止痛藥劑組成OxyContin®容易被改造。當成癮者取得原有的OxyContin®藥劑組成後，會將上述藥劑組成壓碎為粉末，進一步採用口服、經鼻吸入或注射的方式來獲得即時的高劑量類鴉片欣快感（instant opioid 〝high”）。
本案系爭專利有四件，分別為美國專利7,674,799號（‘799專利）、7,674,800號（‘800專利）、7,683,072號（‘072專利），及8,114,383號（‘383專利）[2]，其專利權人均為原告普渡製藥。由於前述之‘799專利、‘800專利，及‘072專利係與降低製造羥二氫可待因酮時，所出現之ABUK化合物相關，故於本文不再贅述。系爭‘383專利係與羥二氫可待因酮防止濫用藥劑組成相關之專利，為了防止原有的OxyContin®藥劑組成濫用，系爭‘383專利採用了高分子量的聚環氧乙烷（polyethylene oxide），來提高藥劑組成的耐壓度達到至少500牛頓（N）。
2007年，原告普渡製藥向FDA遞交了新的OxyContin®藥劑組成之新藥查驗登記（New drug application, NDA），FDA於2010年4月核准了新的OxyContin®藥劑組成。此外，於2013年4月時，FDA將原有的OxyContin®藥劑組成撤銷許可，並停止原有的OxyContin®藥劑組成之學名藥許可簡易新藥上市程序。因為，新的OxyContin®藥劑組成在治療上與原有的OxyContin®藥劑組成並無二致，但可降低濫用或錯誤使用風險。故現有的OxyContin®藥劑組成皆具有前述之防壓碎組成。
‘383專利是否無效
本文所涉爭議為新的OxyContin®藥劑組成，即系爭‘383專利是否因顯而易見而無效。
● 先前技術McGinity專利中已揭露類鴉片組成與壓碎強度
上訴時，上訴人普渡製藥主張地方法院對於系爭‘383專利因顯而易見而無效之認定有錯誤。地方法院所審酌先前技術為McGinity專利[3]，地方法院認為先前技術McGinity專利已揭露使用高分子量的聚環氧乙烷來製造控制釋放劑型（controlled – release dosage form）之藥劑組成，且其亦揭露類鴉片組成可利用該組成達到超過500N。故地方法院認為該發明所屬技術領域中具有通常知識者有足夠的動機利用先前技術McGinity專利來完成系爭‘383專利。
上訴人普渡製藥抗辯，先前技術McGinity專利中揭露多種治療化合物適用其專利的組成，止痛藥物中包含了阿斯匹靈（Aspirin）、乙醯胺酚（Acetaminophen）及二氟尼柳（diflunisal），因為先前技術McGinity專利中所提者皆非類鴉片，故該專利中無法涵蓋至羥二氫可待因酮，即上訴人普渡製藥主張同類解釋規則（ejusdem generis）抗辯。惟地方法院認定先前技術McGinity專利中對於止痛藥物一詞的解釋應採較廣義的解釋，即包含類鴉片，此種最主要的止痛藥物類型。且於當時，羥二氫可待因酮為最廣泛使用的止痛藥物之一。藉由專家證詞指出於當時，可適用先前技術McGinity專利中揭露之緩慢釋放劑型（sustained – release dosage forms）者僅止痛藥物中的類鴉片。因此，上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤。
上訴人普渡製藥進一步抗辯先前技術McGinity專利為揭露至少500N的限制，但地方法院採用了關鍵性的證據，該證據為專家證人Dr. Fernando Muzzio所做的壓碎強度測試。該測試中，專家證人Muzzio利用了先前技術McGinity專利中揭露的各式化學組成、擠壓機（extruder）溫度、螺旋速度（screw speeds）及模具直徑（die diameters）等，來製成許多藥錠以用於測試。該測試發現該些藥錠無一例外皆可承受大於500N的壓力。上訴人普渡製藥雖然對該測試提出許多抗辯，但上訴法院仍認為地方法院的認定並無錯誤。
● 是否能結合McGinity專利中之揭露
上訴人普渡製藥主張地方法院錯誤將先前技術McGinity專利的不同部分相互結合，來認定系爭‘383專利的各限制皆已被揭露，例如：地方法院僅從許多的藥物類型中選取「止痛藥物」作為活性成分，再由止痛藥物中選取「羥二氫可待因酮」，且地方法院僅選取適用聚環氧乙烷的實施例來認定系爭‘383專利無效。
然而，上訴法院認為此部分並無爭議，因為地方法院所選取的揭露部分皆與本案直接相關，且非隨意選取。於先前技術McGinity專利中已揭露控制釋放組成使用聚環氧乙烷，其亦揭露可能適用該聚環氧乙烷之控制釋放組成的化合物群，故上訴法院指出地方法院並非隨意選取來完成系爭‘383專利。因此，上訴法院仍維持地方法院認定系爭‘383專利無效之決定。
結語
在本案件中，系爭‘383專利與OxyContin®防止濫用藥劑組成相關。雖然，該防止濫用藥劑組成確實有助於降低羥二氫可待因酮濫用或錯誤使用風險，但由於使用高分子量的聚環氧乙烷來製造此防止濫用藥劑組成之技術特徵，已揭露於先前技術McGinity專利中，亦同時指出止痛藥物可以使用此防止濫用藥劑組成。因此，無論是在地方法院或上訴法院階段，二法院均認為同樣是止痛藥物的羥二氫可待因酮，故上訴人普渡製藥採用前述防止濫用藥劑組成作為羥二氫可待因酮藥劑組成為顯而易見。是以，上訴人普渡製藥之系爭‘383專利因顯而易見而無效。
備註：
- [1] Purdue Pharma L.P. v. Epic Pharma, LLC., 811 F.3d 1345 (Fed. Cir. 2016).
- [2] US 7674799, US 7674800, US 7683072, US 8114383
- [3] WO 97/49384 or US 6488963
責任編輯：盧頎
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