糖尿病 (diabetes mellitus，diabetes) 為一種慢性代謝性疾病，其會導致患者的血糖異常過高。糖尿病患者若未控制異常的血糖或進行藥物治療，則可能引起許多併發症，例如：腎臟、血管、神經及眼睛等病變[1]。這些併發症，最終可能造成糖尿病患者死亡。
瑞格列奈 (Repaglinide) 與二甲雙胍 (Metformin) 分別為胰島素分泌促進劑及胰島素增敏劑，二者在糖尿病患者的治療藥物中皆經常使用，而且在美國藥物專利訴訟中，也可以看到相關的判決。本文擬藉由介紹以合併糖尿病藥物瑞格列奈與二甲雙胍為治療方法專利之美國判決Novo Nordisk A/S v. Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. (Fed. Cir. 2013).[2]並探討該方法專利之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告Caraco學名藥廠因為侵害了原告諾和諾德藥廠 (Novo Nordisk) 所擁有之美國專利6,677,358號 (‘358專利) [3]，故原告諾和諾德藥廠向美國密西根東區 (the Eastern District of Michigan) 的聯邦地方法院提起侵害‘358專利申請專利範圍第4項之侵權訴訟。被告Caraco學名藥廠則反訴主張‘358專利申請專利範圍第4項因顯而易見而無效。地方法院最終認定‘358專利申請專利範圍第4項顯而易見，原告諾和諾德藥廠不服判決，因而提出上訴。
糖尿病及其治療藥物
糖尿病為一慢性代謝性疾病，其患者有胰島素分泌不足的現象，或是標的細胞對於胰島素的敏感度下降，使得人體葡萄糖的利用產生障礙，進而產生高血糖症[4]。糖尿病分為四大類，分別為第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特異型，而與本文相關者為第二型糖尿病。第二型糖尿病，又稱非胰島素依賴型糖尿病，發生年齡為30歲以後，屬成人型糖尿病，患者會有胰島素分泌相對不足的情形，或對於胰島素產生抗性[5]。
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瑞格列奈
瑞格列奈在分類上屬於美格替耐 (Meglitinides) 類藥物，是一種胰島素分泌促進劑。其作用機制是藉由關閉β細胞細胞膜上的鉀離子通道，使胰島素釋出[6]。
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格列本脲
格列本脲在分類上屬於磺醯脲類 (Sulfonylureas) ，亦屬於一種胰島素分泌促進劑，其作用機制與瑞格列奈相同。
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二甲雙胍
二甲雙胍在分類上屬於雙胍 (Biguanides) 類藥物，是一種胰島素增敏劑。二甲雙胍的作用機制是藉由促進目標組織對於葡萄糖的吸收及利用[7]。
‘358專利概述及其申請歷程
‘358專利是一種藉由合併使用瑞格列奈與二甲雙胍來改善血糖控制之方法專利，而專利權人為諾和諾德藥廠。
於1990年時，諾和諾德藥廠開始測試單獨使用瑞格列奈治療第二型糖尿病的功效，並確認瑞格列奈為一種迅速且短效的胰島素分泌促進劑。其後，諾和諾德藥廠之研究團隊完成了對澳洲患者的瑞格列奈與二甲雙胍合併治療試驗 (下稱Moses研究) 。基於Moses研究之成果，諾和諾德藥廠於1997年10月29日提出了‘358專利之專利申請案，審查人員則以合併治療為顯而易見及治療結果為可預期之加成效果[8]否准了‘358專利申請案之初審。諾和諾德藥廠向審查人員表示應重視實施例3之結果，該結果為所屬技術領域中具通常知識者所無法預期之協同效果[9]，但審查人員仍然不同意。
諾和諾德藥廠於第5次審查意見回覆時，提出了另一項由Dr. Sturis進行之研究結果 (下稱Sturis研究) 及Dr. Richard Bork之聲明 (表明Sturis研究可為瑞格列奈與二甲雙胍合併具協同效果之證據) 給審查人員，審查人員最終撤回其否准，並表明其決定僅是基於Sturis研究及再次考量前述實施例3之協同效果。最終，‘358專利於2004年1月13日公告。
‘358專利之有效性爭議
上訴時，上訴人諾和諾德藥廠以「地方法院不當地分配舉證責任，其要求諾和諾德藥廠須『克服(overcome)』Caraco學名藥廠所提出‘358專利無不可預期功效之初步證明(prima facie)」、「即便已適當地分配舉證責任，Caraco學名藥廠所提出之證據，仍無法支持地方法院認定‘358專利顯而易見」及「地方法院應採納審查人員認為其研究(Sturis研究及Moses研究)具有協同效果之結論」等三項主張，反對地方法院認定‘358專利顯而易見。
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地方法院是否不當地分配舉證責任
上訴法院認為，依35 U.S.C. § 282之規定，主張專利無效者，應負擔舉證之責任，而其舉證程度須達清楚且令人確信之程度，且本案件之有效性推定未被推翻，因此，舉證責任之分配，至始至終未有任何移轉。因此，地方法院所採之顯而易見性標準並無錯誤。
上訴人諾和諾德藥廠仍堅持地方法院不當地分配舉證責任，其理由為地方法院於判決中使用了「諾和諾德藥廠試圖證明‘358專利有無法預期之功效及商業上成功，惟仍未能『克服』Caraco學名藥廠所提出，證明‘358專利顯而易見之強而有力之初步證明[10]」一語，該用語隱含了錯誤的舉證責任分配。惟上訴法院認為上訴人諾和諾德藥廠誤解了專利訴訟之舉證責任分配原則，因為本案件自始至終仍係由Caraco學名藥廠負擔舉證責任。由於本案件中，Caraco學名藥廠已提出初步證明，證明該發明所屬技術領域中具通常知識者有動機去嘗試二甲雙胍與瑞格列奈藥物之組合，能合理期待在治療上獲得益處，或甚至是諾和諾德藥廠所主張之協同效果。因此，地方法院於Caraco學名藥廠已提出初步證明後，接著考量上訴人諾和諾德藥廠所主張之‘358專利有無法預期之功效及商業上成功，視其是否足以「克服」Caraco學名藥廠之初步證明，而「克服」一詞，並不隱含了舉證責任轉換。因此，上訴法院認為地方法院之認事用法並無錯誤。
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Caraco學名藥廠所提出之證據是否能支持地方法院之顯而易見認定
Caraco學名藥廠主張該發明所屬技術領域中具通常知識者會考量二甲雙胍曾有合併其他胰島素分泌促進劑之情事，特別是曾合併磺醯脲類，並提出新證據，證明‘358專利前已有二甲雙胍合併磺醯脲類治療，且能產生協同效果。因此，基於該證據，該發明所屬技術領域中具通常知識者能合理期待二甲雙胍合併瑞格列奈治療同樣會具有協同之效果。
上訴人諾和諾德藥廠則反駁，以二甲雙胍合併瑞格列奈治療是基於考量了單獨使用瑞格列奈治療之效果而來。上訴人諾和諾德藥廠提出證據指出瑞格列奈為一種短效之胰島素分泌促進劑，且由於先前研究 (Wolffenbuttel實驗) 已知瑞格列奈無降低FPG值之效果，該發明所屬技術領域中具通常知識者會訝異瑞格列奈與二甲雙胍合併治療能降低之FPG值，且所降低之FPG值與單獨使用二甲雙胍治療相比，所降低之FPG值相差超過8倍。
上訴法院重新審視了地方法院的認定後認為：首先，最接近本案件瑞格列奈與二甲雙胍合併治療之先前技術為二甲雙胍合併磺醯脲類治療；接著，二甲雙胍與磺醯脲類的其中之一者合併治療，已知可對第二型糖尿病患者帶來益處；最後，瑞格列奈為一種胰島素分泌促進劑，其作用機制與磺醯脲類相似。因此，上訴法院認為地方法院的認定並無錯誤，因為瑞格列奈與磺醯脲類之分類，同為胰島素分泌促進劑，且用於治療第二型糖尿病患者時具有相似之作用機制，故能合理期待該發明所屬技術領域中具通常知識者亦會將二甲雙胍與胰島素增敏劑瑞格列奈合併。是以，上訴法院認為Caraco學名藥廠所提出之證據能支持地方法院之顯而易見認定，地方法院之認定並無錯誤。
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地方法院是否應採納審查人員認為其研究(Sturis研究及Moses研究)具有協同效果之結論
上訴人諾和諾德藥廠認為地方法院應採納審查人員認為其研究(Sturis研究及Moses研究)具有協同效果之結論，其主張因為由Kappos案件[11]可知悉，若於訴訟中提出之證據非新證據時，則地方法院應採納審查人員之審查結果。上訴法院則表明Kappos案件之爭議係與USPTO之核駁有關，而本案件則係源於Hatch-Waxman.Act法案下之訴訟，二者不相同，Kappos案件不適用於本案件。且上訴法院說明法院不會審查USPTO之專利核准，而是在有效性推定之規定，認定系爭專利有效，待主張專利無效者，提出清楚且令人確信之證明，克服有效性推定。故上訴法院認為在有效性推定原則之下，地方法院無須採納審查人員之審查結論。
綜上，上訴法院認為地方法院認定‘358專利係顯而易見並無錯誤。
小結
由本案 ‘358專利之有效性爭議可知，地方法院分配舉證責任並無不當，因為主張‘358專利無效之Caraco學名藥廠，仍負擔舉證之責任。而且，Caraco學名藥廠已確實提出先前技術存在二甲雙胍合併磺醯脲類治療方法之證據，故上訴法院最終維持地方法院認定，即‘358專利係顯而易見。另外，地方法院在審理時，無須採納審查人員之審查結論。
備註：
[1]三軍總醫院，認識糖尿病，網址：https://wwwv.tsgh.ndmctsgh.edu.tw/files/web/192/contents/10072/DM-01%E8%AA%8D%E8%AD%98%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85.pdf (最後瀏覽日：2025年6月3日)。
[2] Novo Nordisk A/S v. Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd. 719 F.3d 1346 (Fed. Cir. 2013).
[3] US 6677358.
[4] 曾岐元，最新病理學，頁466，匯華圖書出版股份有限公司，2015年6月七版。
[5] 同前註，頁469。
[6] 同前註9，頁343。
[7] 郭熙，藥理學，高點文化，頁6-56，2023年5版。
[8] 加成效果係指合併藥物治療之結果為個別藥物治療之總和。
[9] 協同效果係指合併藥物治療之結果超過個別藥物治療之總和。
[10] “Caraco’s strong prima facie case of obviousness has not been overcome by Novo’s attempt to prove unexpected results and commercial success.”
[11] Kappos v. Hyatt,132 S.Ct. 1690,182 L.Ed.2d 704 (2012).
責任編輯：李淑蓮
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