隨著青黴素的發現，人類開始廣泛使用乙內醯胺類抗生素藥物來治療感染症，接著，氟喹諾酮類及巨環內酯類抗生素等藥物也相繼運用於感染症。但由於細菌產生抗藥性 (resistance) 的問題越來越嚴重，臨床上急需新穎的抗生素藥物，因此誕生出能對抗許多抗藥性細菌的環脂胜肽類抗生素 (cyclic lipopeptide)。
雖然，在臨床上常用抗生素來治療感染症，但在美國藥物專利訴訟中，涉及抗生素藥物之判決卻較少見。因此，本文擬藉由與抗生素相關的美國判決Cubist Pharmaceuticals, Inc. v. Hospira, Inc. (Fed. Cir. 2015).[1]來探討關於環脂胜肽類抗生素藥物之顯而易見性議題。
案件背景
本案被告赫士睿 (Hospira) 學名藥廠因為向美國食品藥物管理局 (FDA) 提出了抗生素藥物Cubicin® (達托黴素，Daptomycin) 的學名藥許可之簡易新藥上市程序 (ANDA) 。原告卡畢特藥廠 (Cubist Pharmaceuticals, Inc.) 於是向美國德拉瓦州 (the District of Delaware) 的聯邦地方法院提出專利侵權訴訟，主張被告赫士睿學名藥廠侵害了系爭專利的申請專利範圍，赫士睿學名藥廠則主張系爭專利因顯而易見而無效。地方法院認定系爭專利申請專利範圍部分有效且赫士睿學名藥廠侵害系爭專利，但部分系爭專利申請專利範圍因顯而易見而無效，原告卡畢特藥廠與被告赫士睿學名藥廠不服判決，故皆提出上訴。
抗生素藥物達托黴素
達托黴素 (圖1) 為一種環脂胜肽類抗生素，是由玫瑰孢鏈黴菌 (Streptomyces roseoporus) 發酵所產生。達托黴素的作用機制是與細菌細胞膜結合引起細胞膜的膜電位改變，此膜電位改變可進一步抑制細菌蛋白質、DNA和RNA的合成，造成細菌的死亡[2]。
達托黴素的臨床應用為治療革蘭氏陽性菌 (Gram-positive bacteria) 之感染，例如：治療革蘭氏陽性菌引起的複雜皮膚性和皮膚組織感染、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起之血液感染(菌血症)包括由具有甲氧西林(methicillin)抗藥性菌株造成之感染性心內膜炎[3]。
本案系爭專利
本案之系爭專利有五，為美國再發證專利39,071號(RE‘071專利)、6,852,689號(‘689專利) 、6,468,967號(‘967專利)、8,058,238號(‘238專利)，及8,129,342號(‘342專利)[4]，專利權人為卡畢特藥廠。其中，RE‘071專利之原案為美國專利5,912,226號(原‘226專利)[5]。
前述系爭專利可進一步分為三大類型：第一類型為RE‘071專利，其揭露有與達托黴素、相關之藥劑組成、治療感染症之方法。第二類型為‘967專利與‘689專利，揭露給予達托黴素抗生素的方法與「給予特定劑量方案之達托黴素」。第三類類型則為‘238專利與‘342專利，揭露「純化」達托黴素組成。其中，在第二大類型中，‘967專利與‘689專利之「給予特定劑量方案之達托黴素」皆為給予達托黴素之劑量為4或6 mg/kg，差異僅為前者‘967專利係每日給予，後者‘689專利則係每二日給予。採用此給予方式是為了降低達托黴素本身所具有的骨骼肌毒性 (skeletal muscle toxicity) 。
‘967專利與‘689專利之「給予特定劑量方案之達托黴素」是否顯而易見
- ‘967專利部分
上訴人赫士睿學名藥廠提出先前技術Woodworth論文指出該論文中已教示有效的達托黴素之劑量每日給予4至6 mg/kg，可分次給予。該劑量下，具好的抗菌活性，且該達托黴素具有長半衰期，故可每日或每二日給予。Woodworth論文僅未揭露降低骨骼肌毒性。上訴人卡畢特藥廠則抗辯Woodworth論文的結果並非臨床試驗所獲得，僅為實驗室之研究，且該論文中未揭露降低骨骼肌毒性。地方法院認為每日一次給予達托黴素以降低毒性副作用係相似於其他種類的胺基苷類抗生素 (aminoglycoside antibiotics) 則過於牽強。
上訴法院指出達托黴素為禮來藥廠(Eli Lilly)所研發而非卡畢特藥廠，於當時禮來藥廠已採用了每日給予劑量2 mg/kg及每二日給予劑量3mg/kg的方案，該方案對於部分感染症有效，但無法有效治療較嚴重之金黃色葡萄球菌感染所致的心內膜炎。禮來藥廠隨後變更為每12小時給予劑量4 mg/kg，但有部分患者出現骨骼肌毒性，因此放棄該研究。‘967專利在劑量給予上與禮來藥廠的研究相似，僅有每日給予之差異，而該差異係可由Woodworth論文之揭露所指引，因為該論文中明確指出達托黴素每日給予4至6 mg/kg的劑量，此部分亦可由原‘226專利所支持。Woodworth論文雖非由臨床試驗所獲得，惟其提供了該所屬技術領域中具通常知識者合理的期待以使用該劑量方案來有效治療患者，且由禮來藥廠的臨床試驗可知每日給予劑量2 mg/kg及每二日給予劑量3mg/kg的方案並未出現骨骼肌毒性，可合理的期待該所屬技術領域中具通常知識者提高使用劑量與拉長給藥間隔來獲得較安全有效的治療。
上訴法院進一步說明，胺基苷類抗生素與達托黴素有許多相似處，二者皆表現有濃度依賴殺菌性、持久的抗生素後效應，及可回復之毒性。且已有證據指出拉長給藥間隔給予胺基苷類抗生素時，可避免其毒性的問題。因此，上訴法院認定‘967專利的「給予特定劑量方案之達托黴素」係顯而易見。
- ‘689專利部分
‘689專利與 ‘967專利之爭議大抵相同。此外，上訴人卡畢特藥廠進一步抗辯地方法院忽視其所提出之次要考量 (secondary consideration)，系爭專利解決了長期存在的需求、具商業上成功、具無法預期之功效，及他人之失敗等。
上訴法院則認為系爭專利之特定劑量方案與先前技術間僅具微小差異，且系爭專利僅證明了達托黴素可用於治療先前技術所未能治療之金黃色葡萄球菌感染的心內膜炎，該心內膜炎接受達托黴素治療的比例僅有少數，不符合解決了長期存在的需求與具無法預期之功效。而卡畢特藥廠依賴之商業上成功，係源自於達托黴素本身的專利，並非來自系爭專利之特定劑量方案，故亦不適用。他人之失敗部分，卡畢特藥廠主張禮來藥廠之失敗，惟卡畢特藥廠並未考量禮來藥廠於市面上已有萬古黴素(vancomycin)，此被視為治療具抗藥性之金黃色葡萄球菌的重要藥物且萬古黴素已具商業上成功，達托黴素僅係其替代藥物，對萬古黴素的市場瓜分甚微，故亦無商業上成功之適用。因此，上訴法院認為地方法院已適當審酌次要考量的相關證據，故該些次要考量未能支持系爭專利非顯而易見。
綜上，上訴法院認定‘689專利與 ‘967專利之「給予特定劑量方案之達托黴素」皆顯而易見。
‘238專利與‘342專利之「純化」是否顯而易見
地方法院所審酌的先前技術為Lin論文與Lakey論文，並認定‘238專利與‘342專利二純化專利因顯而易見而無效。‘238專利與‘342專利二純化專利共同特徵為使用膠體過濾及層析法，去除皂苷與內毒素等不純物。先前技術Lin論文揭露膠體過濾純化的使用，而Lakey論文則揭露達托黴素適用膠體過濾純化，層析法的部分則為當時所熟知去除不純物的方式。
上訴時，上訴人卡畢特藥廠抗辯地方法院的顯而易見性分析忽略了系爭專利的一些限制部分，但上訴法院則認為地方法院已正確考量系爭二純化專利之純化步驟限制，因為膠體過濾與層析法係二純化專利的關鍵，由於先前技術已揭露膠體過濾純化的使用、達托黴素適用膠體過濾純化及層析法的部分為當時所熟知並可利用來獲得高純度之達托黴素。
在次要考量部分，上訴人卡畢特藥廠抗辯地方法院未適當審酌次要考量，特別是在解決長期存在的需求與無法預期之功效。惟上訴法院亦認為地方法院已適當認定，該些次要考量證據未能支持系爭專利非顯而易見。
綜上，上訴法院認定‘238專利與‘342專利之「純化」係顯而易見。
小結
在‘967專利與‘689專利之「給予特定劑量方案之達托黴素」部分，因有足夠之先前技術揭露給予達托黴素之相關劑量，且上訴人卡畢特藥所提出之次要考量無法支持系爭專利非顯而易見，故上訴法院認為‘967專利與‘689專利之「給予特定劑量方案之達托黴素」皆顯而易見。在‘238專利與‘342專利之「純化」部分，亦由於足夠之先前技術揭露及次要考量證據未能支持系爭專利非顯而易見，故上訴法院同樣認為‘238專利與‘342專利之「純化」係顯而易見。
備註：
[1] Cubist Pharmaceuticals, Inc. v. Hospira, Inc. 805 F.3d 1112. (Fed. Cir. 2015)
[2] 台灣東洋藥品工業股份有限公司，救必辛®注射劑Cubicin® Injection，網址：http://www.chimei.org.tw/main/cmh_department/55500/Dinfo/data/11D119.pdf (最後瀏覽日：2025年4月20日)。
[3] 健仁醫院，Daptomycin，網址：https://www.jiannren.org.tw/jiannren/upload/health_area/Daptomycin.pdf (最後瀏覽日：2025年4月20日)。
[4] US RE39071, US 6852689, US 6468967, US 8058238 and US 8129342.
[5] US 5912226.
責任編輯：李淑蓮
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